黃寶強(qiáng)

廣州大學(xué)門診部（500006）

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用[1]。NSAIDs常用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病，也用于骨關(guān)節(jié)炎及腫瘤止痛、感冒退熱、預(yù)防心血管疾病，臨床上均取得很好的療效。與此同時(shí)，其不良反應(yīng)也相當(dāng)突出，如胃腸道損害、肝損害、腎損害、出血傾向，尤其是胃腸黏膜損傷最為常見，故臨床上對(duì)使用這類藥物的患者，應(yīng)充分考慮其毒副作用，采取必要的防治措施，防范不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 NSAIDs發(fā)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

早在1763年，Stone用爆竹柳皮浸出液，治療發(fā)熱和間日瘧，人類在1860年合成了水楊酸，1899年德國(guó)拜耳公司人工合成了乙酰水楊酸，取名為阿司匹林， 其后半個(gè)世紀(jì)，阿司匹林成為抗炎和止痛的主要藥物，現(xiàn)在它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。1952年保泰松問(wèn)世，開始使用NSAIDs名稱，其后布洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康等藥物相繼問(wèn)世，20世紀(jì)90年代又開發(fā)出尼美舒利、美洛西康、氟洛西康、塞來(lái)昔布和羅非昔布等新藥，這些藥鎮(zhèn)痛、抗炎效果好，不良反應(yīng)的發(fā)生率低，在臨床已廣泛應(yīng)用。

在這一百多年里，NSAIDs已增至百余個(gè)品種，成為全球最暢銷的藥品。全球每天約有3000萬(wàn)人使用NSAIDs，僅美國(guó)每年就有1500萬(wàn)張NSAIDs處方用于急慢性疼痛或風(fēng)濕性疾病的治療。在國(guó)內(nèi)，每年也有數(shù)千萬(wàn)患者使用NSAIDs，銷量?jī)H次于抗感染藥，位居第二。NSAIDs療效明確，耐受性好，但NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率也高，不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDs占25%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)每年因NSAIDs所致嚴(yán)重胃腸道的并發(fā)癥使10.7萬(wàn)人次住院，1.65萬(wàn)人死亡。

2 NSAIDs引起胃黏膜損傷的機(jī)制

2.1 NSAIDs對(duì)胃腸黏膜直接損害

NSAIDs呈弱酸性，在胃液pH值低的狀態(tài)下，例如pH＜3.5時(shí)發(fā)生去離子化，成為脂溶性物質(zhì)，擴(kuò)散入胃黏膜細(xì)胞，轉(zhuǎn)變成離子形式，導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷、潰瘍和出血等并發(fā)癥。相反升高胃液pH值，就能減輕NSAIDs對(duì)胃腸黏膜的損傷。

2.2 NSAIDs對(duì)前列腺素合成的抑制作用

NSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cycloxygenase，COX）活性，從而減少前列腺素（PG）的合成。所有的NSAIDs對(duì)COX都有抑制作用，COX有2種同工酶，COX-1和COX-2，花生四烯酸在COX-1的作用下，轉(zhuǎn)化成前列腺素（PG）和血栓素A2，其合成的前列腺素（PG）是生理所需的，它有較強(qiáng)的舒張血管作用，能保護(hù)黏膜完整性，增加黏膜血流量和黏液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善黏膜復(fù)原，胃腸黏膜失去它的保護(hù)易受胃酸與胃蛋白酶損害。COX-2產(chǎn)生的前列腺素與炎癥、疼痛有關(guān)，受抑制后能減輕炎癥和疼痛。

2.3 抗血小板凝集

NSAIDs 使前列腺素（PG）的合成減少，血小板功能下降，黏膜對(duì)胃酸、膽鹽和消化酶損傷的易感性增加，同時(shí)血栓素A2生成也減少，血小板的聚集功能下降，出血時(shí)間延長(zhǎng)，易引起黏膜受損出血。

3 臨床表現(xiàn)

NSAIDs最常見的不良反應(yīng)以胃腸道不良反應(yīng)最為多見，可引起上腹疼痛、飽脹、惡心、燒心等癥狀，導(dǎo)致消化性潰瘍，甚至并發(fā)胃腸穿孔和出血。有研究表明，服用NSAIDs的患者中，有10%～25%的患者發(fā)生消化性潰瘍。與一般潰瘍相比，服用NSAIDs所致的潰瘍有以下特點(diǎn)：①常無(wú)明顯的癥狀，上腹痛不典型，無(wú)節(jié)律性；②服用NSAIDs以損傷胃黏膜為多，病灶多發(fā)且范圍小，典型部位為胃竇部，使黏膜糜爛、潰瘍易發(fā)生，難愈合；③容易出血或穿孔，常以出血或穿孔為首發(fā)癥狀[2]。

4 對(duì)NSAIDs 的不良反應(yīng)的預(yù)防和治療措施

有些外在的因素會(huì)影響NSAIDs對(duì)胃黏膜的損傷，如本身有消化性潰瘍或胃腸道并發(fā)癥史、老年、使用過(guò)皮質(zhì)激素和抗凝藥物、大劑量NSAIDs或多種NSAIDs并用、飲酒、吸煙、飲咖啡和酸性飲料，這些都是導(dǎo)致胃黏膜損傷，引起胃腸道并發(fā)癥的高危因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，特別是60歲以后，本身胃腸功能變差，前列腺素（PG）分泌減少，黏膜血流減少，胃黏膜的本身的防御功能也減退。使用皮質(zhì)激素會(huì)進(jìn)一步削弱胃黏膜的防御功能，服用NSAIDs時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或不規(guī)范用藥，NSAIDs能通過(guò)它的損傷機(jī)制，造成胃黏膜的損傷明顯加重，從而導(dǎo)致消化性潰瘍的形成，所以老年人用NSAIDs要特別慎重。對(duì)這些有高危因素存在的高危人群的預(yù)防和治療已成為醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注的課題[3]。對(duì)這些人群除了避開上述高危因素，還可進(jìn)一步用藥物預(yù)防，減少服用NSAIDs的不良反應(yīng)，如補(bǔ)充外源性的天然的前列腺素（PG），但其性質(zhì)不穩(wěn)定，易滅活；使用米索前列醇等PG類藥物，它能提高體內(nèi)前列腺素（PG）水平，增加胃黏膜血流，增加胃黏液的分泌，恢復(fù)胃黏膜屏障。有研究表明，米索前列醇200μg，2次/d，能很好地預(yù)防胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生，減少潰瘍并發(fā)癥，其不良反應(yīng)主要是腹瀉、消化不良、腸脹氣、惡心和嘔吐等；使用質(zhì)子泵抑制劑，它能抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，對(duì)NSAIDs所致的胃黏膜損傷能起很好的預(yù)防作用[4]。

對(duì)服用NSAIDs出現(xiàn)潰瘍并出血的患者，首先要立即停用藥物，及時(shí)使用抗?jié)兯幒椭寡幹委焄5]。對(duì)于幽門螺旋桿菌陽(yáng)性的相關(guān)性的NSAIDs潰瘍，通常要予常規(guī)的“三聯(lián)療法”根除幽門螺旋桿菌，抗生素可選用阿莫西林、氨芐青霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、呋喃唑酮、克拉霉素、替硝唑和甲硝唑，同時(shí)使用胃黏膜保護(hù)劑如硫糖鋁等阻止胃酸和胃蛋白酶對(duì)胃黏膜的損害[6]；采用質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等，質(zhì)子泵抑制劑口服后可特異地分布于胃黏膜壁細(xì)胞的分泌小管中，在胃高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，通過(guò)二硫鍵與壁細(xì)胞中的H+-K+-ATP酶的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶的活性，阻斷胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，這類藥物是目前治療潰瘍最有效藥物，能明顯改善臨床癥狀，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用。

總之，臨床醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)NSAIDs不良作用，做好預(yù)防和治療工作，一定能更好地服務(wù)社會(huì)。

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