柳立敏

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）患者有30%～40%發(fā)生不孕，而不孕又有25%～35%由EMT引起，是不孕癥的一個(gè)重要因素。重度EMT患者引起盆腔廣泛粘連，干擾輸卵管對卵子的捕獲、孕卵的輸送，而影響受孕。如王琳報(bào)道EMT患者38.7%的有輸卵管部分或全部阻塞。關(guān)于輕、中度EMT患者的不孕發(fā)生機(jī)制，國內(nèi)外研究眾說紛紜，現(xiàn)將目前研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)、內(nèi)分泌變化與EMT不孕

賀又娥等報(bào)道EMT原發(fā)不育患者高PRL血癥占61.5%，黃體功能不足（LPD）發(fā)生率為42.9%。認(rèn)為高PRL血癥引起的LPD，可能是部分EMT患者的不育原因。有報(bào)道異位內(nèi)膜孵育PRL的活性低于自身在位內(nèi)膜，組織學(xué)對照觀察發(fā)現(xiàn)：內(nèi)膜成熟上皮細(xì)胞數(shù)和前蛻膜細(xì)胞數(shù)越多者，其相應(yīng)孵育液中PRL含量越高.Ericksonc3提出，異位內(nèi)膜所出現(xiàn)的異常的無周期規(guī)律的PRL分泌，估計(jì)在卵泡期時(shí)，干擾卵巢旁分泌或自分泌卵泡調(diào)控系統(tǒng)，影響卵泡微環(huán)境發(fā)育。

有報(bào)道，EMT患者黃素化未破裂卵泡（LUF）發(fā)生率為13%～79%。通過測定患者不同階段的孕激素和孕激素受體的濃度，認(rèn)為EMT患者易發(fā)生LPD[1]。Ayers等研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者卵泡早期卵巢靜脈血中E2水平低，而外周血和卵巢靜脈血中的孕激素水平高于非子宮內(nèi)膜異位癥組，提示黃體萎縮不全。Li等發(fā)現(xiàn)EMT不孕患者黃體期子宮內(nèi)膜延遲的發(fā)生率，顯著高于其他原因不孕組和對照組，而黃體期孕激素水平各組間無明顯差異，提示EMT患者孕激素-子宮內(nèi)膜不協(xié)調(diào)[2]。Ronnberg等報(bào)道，EMT患者在月經(jīng)的整個(gè)周期，LH受體的濃度均低于對照組[3]。胡電等報(bào) 道，EMT不孕婦女血FSH、LH水平皆低于正常值限，PRL水平高于正常值限。

內(nèi)源性阿片肽最經(jīng)典的功能是內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用。俞超芹等報(bào)道，EMT患者β-EP、DYNA1～13水平低于正常，從而推測與痛經(jīng)的發(fā)生有關(guān)。但胡電等研究認(rèn)為EMT患者血漿β-EP水平、DYNA1～13水平高于正常婦女。內(nèi)源性阿片肽對下丘腦GnRH釋放有直接抑制作用，并影響免疫功能，因此干擾受精、著床導(dǎo)致不孕。

EMT患者神經(jīng)—內(nèi)分泌方面的異常影響排卵及正常的月經(jīng)周期。呂立新等報(bào)道，內(nèi)異癥不孕婦女月經(jīng)初潮年齡12歲以下，月經(jīng)周期＜27d，行經(jīng)時(shí)間8d以上及原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病例數(shù)明顯高于對照組。

2 免疫功能異常與EMT不孕

很多學(xué)者的研究都表明EMT患者存在免疫功能的異常，并認(rèn)為與EMT發(fā)病有關(guān)。如朱關(guān)玲等報(bào)道EMT患者體液免疫指標(biāo)異常增多，如外周血IgA、C3、C4含量明顯高于正常生育組。細(xì)胞免疫功能明顯下降，表現(xiàn)在外周血CD3+和CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+/比值明顯低于對照組。部分免疫因素與EMT致不孕有直接關(guān)系。如補(bǔ)體C3吸引巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生成纖維細(xì)胞增生刺激物，促進(jìn)粘連形成，改變盆腔解剖結(jié)構(gòu)，影響輸卵管蠕動和拾卵功能。Gleicher等檢測出EMT不孕患者血清、腹腔液中有多種自身抗體，并認(rèn)為自身免疫反應(yīng)可能干擾排卵和胚胎種植。宋蘭林等報(bào)道EMT不孕患者抗子宮內(nèi)膜抗體陽性率84%，而其他原因不孕組及正常有生育能力婦女分別為26%、16%。提示此抗體可能對EMT患者受孕能力有嚴(yán)重干擾。leiVa研究正常及EMT患者子宮內(nèi)膜的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞趨化活性，認(rèn)為輕中度EMT患者的子宮內(nèi)膜在整個(gè)月經(jīng)周期表現(xiàn)有高趨化活性，并不受內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，推測與EMT不孕有關(guān)。

對EMT患者腹腔液免疫因素的研究更加廣泛，將在下文論述。

3 腹腔內(nèi)環(huán)境與EMT不孕

輸卵管、卵巢均浸漬于腹腔液中，腹腔微環(huán)境的變化對其功能起著重要作用。早在1990年，加藤順三提出，異位癥患者的腹腔液有阻礙受精、著床及胚芽發(fā)育的阻礙因子和拾卵抑制因子。異位癥患者的腹腔液有礙于鼠的受精，正常女性及經(jīng)加熱處理后的EMT患者腹腔液則無此現(xiàn)象。異位癥患者的腹腔液加入培養(yǎng)液后，鼠受精卵的卵裂受到阻礙，在患者腹腔液中精子的生存期也有所縮短。

3.1 腹腔液中內(nèi)分泌因素與EMT不孕

Khoo研究發(fā)現(xiàn)，腹腔液中前列腺素濃度低的EMT不孕婦女，治療后懷孕率高于前列腺素濃度高者。由于腹水采集日期、EMT分級、EMT病灶含內(nèi)膜腺體、基質(zhì)、上皮成分不同等因素，均可影響對腹腔液前列腺素的測定結(jié)果，

故各家報(bào)道不一致。曹善津等報(bào)道，EMT不孕婦女腹腔液中PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α、TXB2濃度高于正常婦女；PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α。濃度高于不孕對照組婦女，而不孕對照組和正常對照組婦女間無差異。PGE可以降低平滑肌收縮的幅度和頻率；PGF可增加其收縮的強(qiáng)度；TXA2可使心血管平滑肌收縮，推測可增加輸卵管的收縮，而PGI2可使輸卵管松弛。由于PGS量的變化影響子宮、輸卵管舒縮功能，故干擾受孕。另外，有報(bào)道前列腺素有溶黃體作用，可致早期胚胎流產(chǎn)而干擾生育。

Khoo報(bào)道EMT患者以后未妊娠者腹腔液E2水平顯著高于以后妊娠者。Chewc測定EMT患者腹腔液LH水平在卵泡期、黃體期均顯著高于正常組[4]。PRL在黃體期高于正常，在卵泡期無變化。

3.2 腹腔液中免疫因素及生物活性物質(zhì)的研究Hill通過研究提出EMTI期和Ⅱ期患者腹腔液中總淋巴細(xì)胞數(shù)，自然殺傷細(xì)胞，T輔助細(xì)胞含量顯著增多，并提出細(xì)胞免疫異?？赡苁菍?dǎo)致不孕的機(jī)制之一。熊光武等報(bào)道EMT患者腹腔液內(nèi)MΦ濃度、噬菌率、噬菌指數(shù)、殺菌率、面積，酸性磷酸酶均顯著高于對照組。激光治療去除病灶后。MΦ數(shù)量顯著減少，面積縮小，吞噬殺菌功能也顯著降低。MΦ能吞噬盆腔內(nèi)的精子。其吞噬活性增強(qiáng)，則受孕率降低。免疫細(xì)胞對受孕的影響還在于其產(chǎn)生的一系列生物活性物質(zhì)。

白細(xì)胞介素1（IL-1）是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種特異蛋白。有報(bào)道從腹腔巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液的上清液中分離出IL-l，發(fā)現(xiàn)有直接損害2個(gè)細(xì)胞的鼠胚胎作用。IL-l尚可阻滯人類內(nèi)膜細(xì)胞蛻膜化而影響受孕；IL-2是由活化的輔助性T細(xì)胞（TH）產(chǎn)生的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，

EM不孕患者腹腔液內(nèi)淋巴細(xì)胞活性高，IL-2產(chǎn)生增多，腹腔液內(nèi)IL-2R含量增多。給小鼠IL-2，發(fā)現(xiàn)其對植入前的胚泡有毒性作用。Smith報(bào)道IL-2可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生，影響有效封閉抗體的形成，使母體對胚胎產(chǎn)生免疫攻擊，從而抑制胚胎發(fā)育引起不孕。IL-2還刺激脾細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ（1FN-γ），通過IFN-γ抑制子宮內(nèi)膜分泌生長因子，直接影響滋養(yǎng)層的發(fā)育和刺激子宮收縮，導(dǎo)致早期胚胎丟失，引起不孕。

腹腔液腫瘤壞死因子（TNF）由單核巨噬細(xì)胞或致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。梁憲生等報(bào)道，EMT患者腹腔液TNF含量升高；精子在患者腹腔液中活動能力下降。腹腔液TNF濃度與精子直線前向運(yùn)動率和總活動率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示TNF對精子運(yùn)動有抑制作用。供精者精子經(jīng)異位癥患者腹腔液孵育后，低滲腫脹率下降，且與TNF呈負(fù)相關(guān)，提示精子質(zhì)膜損害可能與TNF有關(guān)[5]。

其他如IL-6、IL-8、IL-10、表皮生長因子等也有報(bào)道腹腔液內(nèi)含量升高，多認(rèn)為這幾種細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展病理變化中起重要作用。腹腔液細(xì)胞因子水平升高，活性增強(qiáng)，刺激T、B淋巴細(xì)胞增殖、活化、介導(dǎo)免疫反應(yīng)。促進(jìn)前列腺素合成及局部纖維母細(xì)胞增生，膠原沉積和纖維蛋白形成，導(dǎo)致盆腔纖維化和粘連。

腹腔液中細(xì)胞介素和TNF增高，可刺激內(nèi)皮素的產(chǎn)生。有報(bào)道，EMT患者卵泡液中內(nèi)皮素水平較非EMT對照組顯著增高。內(nèi)皮素又可通過若干機(jī)制影響受孕。如：①影響卵泡的發(fā)育和成熟，降低顆粒層LH受體的水平，從而影響排卵；②影響平滑肌的收縮，干擾輸卵管對卵子的捕獲及孕卵的輸送；⑧增加子宮動脈的阻力，減少子宮的血供，影響孕卵的著床及胚胎的發(fā)育[6]。

3.3 抗氧化能力與EMT不孕

有報(bào)道，EMT患者腹腔液中由于血小板激活因子乙酰水解酶的降低，致使血小板激活因子的半衰期延長。血小板激活因子是許多細(xì)胞釋放氧自由基的觸發(fā)點(diǎn)，且在氧自由基的產(chǎn)生方面與TNFα有協(xié)同作用。增加的氧自由基若不能被體內(nèi)抗氧化物完全清除時(shí)，將使組織細(xì)胞破壞，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量脂質(zhì)過氧化物（LPO），導(dǎo)致組織的廣泛損傷，細(xì)胞膜的破壞或通透性增加。祝育德等報(bào)道，輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中LPO明顯高于正常對照組，超氧化物歧化酶（SOD）明顯低于正常組。而血清中則與正常婦女無顯著差異。提示，OFR誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)參與了盆腔EMT病灶的病理變化，包括滲出、纖維素沉著、腹腔液溶積及成分的變化，對卵子的發(fā)育、排卵、精子的運(yùn)動及精卵結(jié)合等產(chǎn)生影響而導(dǎo)致不孕[7]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生不孕的機(jī)制復(fù)雜，可能是多因素協(xié)同作用，也可能是不同患者因于不同的病理機(jī)制。進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制，將為臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥提供理論依據(jù)。

[1]王琳,史常旭.子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的原因探討[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),1996,18(5):433-435.

[2]司徒儀,程蘭,王樹聲,等.膀胱子宮內(nèi)膜異位癥1例[J].新醫(yī)學(xué),1998,29(2):33-34.

[3]朱關(guān)玲,張紹芬,李大金,等.子宮內(nèi)膜異位癥患者的免疫功能變化[J].上海免疫學(xué)雜志,1996,16(3):155-157.

[4]宋蘭林,彭偉,劉國炳,等.子宮內(nèi)膜異位癥不孕婦女血清及腹腔液中子宮內(nèi)膜抗體檢測及臨床應(yīng)用[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志,1996,5(3):145-147.

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