辛天星 謝曉冬

蒽環(huán)類藥物是一類治療實(shí)體腫瘤和惡性腫瘤的藥物，包括表柔比星、多柔比星、阿克拉霉素、柔紅霉素等。蒽環(huán)類藥物抗腫瘤廣譜，療效顯著，被認(rèn)為是治療實(shí)體腫瘤最有效的藥物。但是，1973年Lefrak首次報(bào)道了蒽環(huán)類心臟毒性，認(rèn)為它對(duì)具有骨髓抑制作用、消化道和腎臟毒性等更為危險(xiǎn)。目前認(rèn)為，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物小劑量應(yīng)用時(shí)即可能出現(xiàn)各種心律失常，大劑量持續(xù)用藥時(shí)可出現(xiàn)依賴性充血性心力衰竭，表現(xiàn)為不可逆的慢性心肌改變。蒽環(huán)類藥物與其他抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺、博萊霉素、順鉑等合用時(shí)，其心臟毒性會(huì)進(jìn)一步加重，進(jìn)而限制了蒽環(huán)類藥物提高劑量或聯(lián)合用藥。臨床及實(shí)驗(yàn)研究證明，中藥對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的毒副作用具有良好的防治作用?，F(xiàn)就蒽環(huán)類抗腫瘤藥物對(duì)心臟毒性作用研究現(xiàn)狀及生脈散等中藥制劑對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物所致心肌損傷的保護(hù)作用機(jī)制綜述如下。

1 自由基作用

蒽環(huán)類藥物與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織更易受到蒽環(huán)類藥物的損害。蒽環(huán)類藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，分別在微粒體和線粒體中產(chǎn)生的?O2、?OH、H2O2等氧自由基作用于心肌細(xì)胞膜及各種細(xì)胞器膜上的磷脂中的多價(jià)不飽和脂肪酸形成脂質(zhì)自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、扭曲，并影響膜上功能蛋白質(zhì)的位置及構(gòu)型，最終導(dǎo)致膜的完整性遭到破壞，膜的流動(dòng)性降低，通透性增加，容量調(diào)節(jié)功能及離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙[1]。正常情況下，細(xì)胞中存在完整的抗氧自由基酶系統(tǒng)，如谷胱甘肽過氧化酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫及過氧化物酶。蒽環(huán)類藥物使心肌細(xì)胞主要的抗氧自由基酶活性降低，而不能有效地保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧自由基的損傷[2]。

有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，采用生脈注射液對(duì)超長皮瓣成活影響的研究中觀察了細(xì)胞超氧化物歧化酶的變化。結(jié)果表明，所用藥物具有抗氧化能力，給藥后，靜脈血中超氧化物歧化酶活力升高，脂質(zhì)過氧化物（LPO）降低，認(rèn)為此藥可誘導(dǎo)機(jī)體合成超氧化物歧化酶對(duì)抗自由基[3]。隨著LPO的清除，組織的損害減輕，并得以恢復(fù)，對(duì)皮瓣成活有良好作用。黃寧等[4]在此與氧自由基有關(guān)的生化指標(biāo)的研究中，表明生脈散對(duì)在體心臟缺血/再灌流損傷有明顯的保護(hù)作用，其結(jié)果與超氧化物歧化酶活力升高，抗自由基損傷有關(guān)。田鶴屯等[5]給大鼠腹腔注射生脈注射液（0.25mL/100g） ，觀察腦缺血60min腦電圖。腦含水量和腦組織中丙二醛含量的變化，結(jié)果表明生脈注射液對(duì)大鼠全腦缺血/再灌流損傷有保護(hù)作用，推測(cè)機(jī)制與升高超氧化物歧化酶抑制其脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

2 鈣超載的作用

Ca2+在維持心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)中起重要作用。蒽環(huán)類藥物作用于心肌細(xì)胞，細(xì)胞膜通透性增加，使膜磷脂鑲嵌蛋白解聚，形成新的鈣通道，使Ca2+內(nèi)流增加。蒽環(huán)類藥物抑制Na+- K+-ATP酶的活性，使Na+-K+交換減少，Na+- Ca2+交換增加而加速Ca2+內(nèi)流，從而誘發(fā)鈣超載[6]。Kim等[7]發(fā)現(xiàn)，ADM 激活肌漿網(wǎng)膜上的Ca2+通道，使Ca2+釋放增加。Jaenke[8]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物使心肌中Ca2+濃度增高，與心臟形態(tài)學(xué)改變有良好的相關(guān)性，且早于心臟形態(tài)學(xué)上的改變，提示Ca2+濃度升高參加了心肌的損傷。黃先玫等[9]發(fā)現(xiàn)，以治療劑量蒽環(huán)類藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)兔注射后可使心室肥厚，心功能下降，并提出心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載是蒽環(huán)類藥物心功能損傷的重要病理生理機(jī)制。

有研究表明，人參皂甙有鈣通道阻制劑的作用，能夠減少鈣離子內(nèi)流[10]。參麥注射液也可能作用于心肌線粒體系統(tǒng)，使其ATP合成增加，將更多的鈣離子從肌漿液泵入肌漿網(wǎng)或細(xì)胞外，從而降低了胞漿鈣離子濃度[11]。田宏等[12]在采用參麥注射液對(duì)缺血大鼠心肌內(nèi)鈣超載影響的研究中，觀察了紅細(xì)胞胞漿游離鈣濃度、紅細(xì)胞膜Ca2+- Mg2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶的活性。結(jié)果表明，所用藥具有鈣拮抗劑作用，認(rèn)為此藥可以直接抑制心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減輕細(xì)胞鈣超載，從而減輕心肌細(xì)胞的損傷。萬福生等[13]在川芎嗪對(duì)大鼠心肌缺血/再灌注損傷保護(hù)作用的研究中，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能提高缺血/再灌注時(shí)心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活力，減輕細(xì)胞鈣超載，以實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌缺血/再灌注的保護(hù)作用。王漢森等[14]亦發(fā)現(xiàn)，參麥注射液對(duì)ADM中毒心肌細(xì)胞有重要的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過抗自由基的脂質(zhì)過氧化和逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載而實(shí)現(xiàn)的。

3 核酸、蛋白質(zhì)蒽合成的抑制

Akimoto等[15]研究表明，多柔比星誘導(dǎo)心肌特異性α-actioan表達(dá)明顯降低，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多柔比星能插入DNA并與c-myc基因上游增加子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ相互作用，影響心肌基因轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)。陳偉等[16]以RT-PCR方法對(duì)多柔比星心肌損傷H+-ATP酶β-亞基可抑制蛋白基因mRNA水平進(jìn)行定量分析，表明H+-ATP酶催化亞基mRNA水平表達(dá)量的降低，從基因水平影響心臟能量代謝，可能是多柔比星所致心肌損傷的重要因素之一。生脈注射液可增加心肌糖原和核糖核酸的含量，顯著提高DNA的作用，改善缺血心肌的合成代謝，使心肌ATP含量增加，從而為缺血心肌收縮的能源和肌纖蛋白、肌凝蛋白的合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)[17]。生脈可益氣養(yǎng)陰，治療氣陰兩虛癥。這些虛癥可能與染色體斷裂后形成的不正常結(jié)構(gòu)——微核有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，該方對(duì)環(huán)磷酰胺誘發(fā)的微核有抑制作用，可能對(duì)染色體起保護(hù)作用，使其免受損傷或促進(jìn)損傷后修復(fù)[18]。

4 能量代謝障礙

線粒體在心肌細(xì)胞的能量代謝中起重要作用，能攝取鈣離子的速度很慢，但存儲(chǔ)量很大，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的主要細(xì)胞器之一。Goormaghtigh等[19]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物與線粒體膜上的心脂形成復(fù)合物，造成線粒體損傷，使NADH脫氫酶、細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）及琥珀酸脫氫（SDH）的活性降低，使其氧化呼吸鏈?zhǔn)芤种?，?dǎo)致ATP的生成障礙。Calderone等[20]發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物抑制心肌的腺苷酸環(huán)化酶的活性，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平降低，也在蒽環(huán)類藥物致心肌收縮力減弱中起一定作用。

5 小 結(jié)

綜上所述，蒽環(huán)類藥物心肌毒性作用主要與心肌細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞內(nèi)鈣超載有一定關(guān)系，而生脈散、黃芪、川芎嗪、參麥、天保寧等能有效地清除氧自由基抗脂質(zhì)過氧化作用和調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)定，形態(tài)學(xué)上顯著減輕蒽環(huán)類藥物所致心肌肌原纖維濁腫、溶解壞死、嗜酸性變與間質(zhì)水腫，從而保護(hù)蒽環(huán)類藥物所致心肌細(xì)胞中毒的保護(hù)作用。上述中藥作用范圍廣，毒副作用少。因此，其應(yīng)用于臨床對(duì)抗蒽環(huán)類藥物的心肌毒性作用是安全可靠的，但其具體劑量的尺度掌握及用藥時(shí)間還有待于進(jìn)一步研究（同時(shí)使用或提前應(yīng)用亦或先用蒽環(huán)類藥物再用生脈散等中藥。但我們有理由相信，中藥及中藥制劑在防治蒽環(huán)類藥物所致心肌心肌損傷領(lǐng)域一定會(huì)有更為廣闊的應(yīng)用前景。

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