種 濤,巴哈爾古麗·力體甫,張繼東,于 崢,趙宏艷

(1.天津市天津醫(yī)院,天津 300211;2.新疆烏魯木齊自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,新疆烏魯木齊 830000;3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)被世界衛(wèi)生組織列為疑難病之一,不易治愈,一旦發(fā)病往往終身罹患。關(guān)節(jié)病變是 RA最常見和最主要的臨床表現(xiàn),可見晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)痛及壓痛、關(guān)節(jié)畸形和關(guān)節(jié)功能障礙[1],其表現(xiàn)程度輕重不一,在骨質(zhì)破壞出現(xiàn)之前極易誤診、漏診,多數(shù)患者在確診時(shí)關(guān)節(jié)已經(jīng)處于不可逆階段。臨床上治療 RA的方法較多,現(xiàn)對近年來中西醫(yī)治療 RA的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)治療

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇,臨床以關(guān)節(jié)疼痛腫大、強(qiáng)直畸形為特點(diǎn)。在中醫(yī)病因病機(jī)方面,早在《素問·痹論》中就有“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹”之說。又如 《醫(yī)學(xué)繩墨·痹》曰:“大率痹由氣血虛弱,榮衛(wèi)不能和通,致令三氣乘于腠理之間?！北宰C起病原因大體以感受風(fēng)寒濕邪為標(biāo),正氣虛、勞累、產(chǎn)后等氣血不足、肝脾腎虛弱為本。邪氣乘虛而入中經(jīng)絡(luò),寒滯血脈,瘀血痰濁,纏綿難愈。故本病以益氣養(yǎng)血、散風(fēng)防濕、活血通絡(luò)、祛風(fēng)止痛為其治療大法。RA的中醫(yī)治療方法多樣,主要有內(nèi)服和外用等方法,前者包括中藥單體治療和中藥復(fù)方治療,其中通過中醫(yī)復(fù)方進(jìn)行辨證治療是中醫(yī)的特色和精髓。

1.1 內(nèi)服中藥

1.1.1 中藥單體 RA中藥單體主要包括雷公藤多苷、白芍總苷和青風(fēng)藤堿的研究。雷公藤多苷自 1984年批準(zhǔn)生產(chǎn)以來,一直用于治療 RA和抗移植排斥,雷公藤甲素(雷公藤內(nèi)酯二醇,Triptolide)被認(rèn)為是其主要活性成分。臨床主要應(yīng)用于急性期RA,可以明顯改善患者關(guān)節(jié)癥狀,幫助減少糖皮質(zhì)激素治療的使用,但對生殖系統(tǒng)的毒性和較大的副作用又限制其使用范圍及療程。熊日波等[2]對 RA患者給予低中高劑量雷公藤甲素,采用特異基因等位引物 PCR法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法,檢測 TNF-α及其多態(tài)性基因型,認(rèn)為 RA患者 TNF-α基因-308位點(diǎn)多態(tài)性與TNF-α的分泌量相關(guān),不同濃度的TP對不同基因型的 TNF-α抑制作用有差異,可能是導(dǎo)致 TP藥理作用出現(xiàn)個(gè)體差異的原因之一。呂永恒等用不同劑量雷公藤多苷干預(yù) SD大鼠,觀察其毒性作用。結(jié)果顯示,雷公藤多苷對正常大鼠肝功能血系列化指標(biāo)的影響大于弗氏完全佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠[3]。Goldbach-Mansky R等研究顯示,據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn),雷公藤對 RA患者的療效明顯優(yōu)于柳氮磺胺吡啶[4]。白芍總苷(TGP)是從中藥白芍根中提取的有效組分,主要含芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷等成分,具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng)以及抗炎、止痛、保肝的作用。白芍總苷對機(jī)體異常的免疫功能具有雙相調(diào)節(jié)作用,已作為第一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑用于 RA的臨床治療,適用于早期、輕癥以及不耐受改善病情藥物副作用的 RA病例。范仰鋼等應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療老年起病 RA,結(jié)果顯示其在日常生活能力、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和雙手平均握力等指標(biāo)改善優(yōu)于單用甲氨蝶呤組。青風(fēng)藤堿來源于青風(fēng)藤等植物,是從中藥青風(fēng)藤中提取的生物堿單體,具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理作用,可顯著降低患者血清中 IL-1β、TNF-α的含量,從而治療 RA。

1.1.2 中藥復(fù)方 《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為,RA的病機(jī)是素體氣血虧虛、風(fēng)寒濕乘虛侵入機(jī)體、阻滯氣血,使筋脈經(jīng)絡(luò)閉阻。張印等用祛痹通絡(luò)湯治療 RA,結(jié)果顯示其可降低類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白等,降低RA患者的疾病活動(dòng)程度。本方以祛風(fēng)散寒除濕、益氣活血通絡(luò)為主,標(biāo)本兼治,辨病與辨證相結(jié)合。黃建華認(rèn)為,RA難以根治,正是因?yàn)轲龆疽粫r(shí)難以徹底清除。因此在本病的治療中,活血祛瘀貫穿其始終,臨床根據(jù)其輕重緩急而劃分其主次。RA病因病機(jī)復(fù)雜,體質(zhì)因素各異,臨床上常據(jù)此辨證論治。許艷春辨證分為外虛內(nèi)損、濕熱互結(jié)、痰熱交阻和陽虛寒勝 4型給予不同復(fù)方進(jìn)行治療,療效良好。李繼蘭據(jù)臨床 RA的病因病機(jī)特點(diǎn)辨證分為風(fēng)濕阻絡(luò)、寒濕阻絡(luò)、溫?zé)嶙杞j(luò)、氣血虛弱、肝腎虧虛和陽氣不足 6型,據(jù)各型特點(diǎn)辨證用藥加減。

1.2 外用中藥

中草藥熏蒸是運(yùn)用具有辛溫驅(qū)寒、祛風(fēng)除濕之功能的中草藥,以煮沸騰的藥液產(chǎn)生的蒸汽,直接作用于患者裸露的身體部位,以達(dá)到全身各個(gè)關(guān)節(jié),促進(jìn)局部血液循環(huán),使風(fēng)、寒、濕、熱之邪從體內(nèi)散發(fā)出去,從而起到驅(qū)寒、散熱、除濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。汪東濤等運(yùn)用內(nèi)服加中藥熏蒸治療 RA,其在關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)減少、晨僵時(shí)間縮短和ESR、CRP、RF及血液流變學(xué)指標(biāo)改善方面均優(yōu)于單用內(nèi)服藥物組。

1.3 針灸

針灸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效肯定,副作用小,患者易于接受。目前臨床上常采用針刺、溫針、灸法、穴位注射、蜂針、穴位敷貼、針灸配合拔罐、針灸配合推拿、針灸配合中藥、中西醫(yī)結(jié)合治療等多種方法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。針灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的消炎鎮(zhèn)痛作用,可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能增加體內(nèi)鎮(zhèn)痛介質(zhì)的釋放,減少炎癥介質(zhì)的釋放和改變血液流變學(xué)而實(shí)現(xiàn)的。江武等發(fā)現(xiàn),針灸膀胱經(jīng)、督脈和局部穴為主可以產(chǎn)生與消炎痛相似的效果,治療后腦腓肽明顯升高,其機(jī)制可能與亮腦腓肽升高、調(diào)節(jié)自由基代謝有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)針灸可以使血沉下降、類風(fēng)濕因子滴度下降,可能還有免疫調(diào)節(jié)作用。取 45例患者,針灸組 30例改善率 83.3%,消炎痛組改善率 80%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,經(jīng) Ridit檢驗(yàn) P>0.05。戚艷用溫針灸配合非甾體類抗炎藥治療急性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,結(jié)果顯示病情改善明顯優(yōu)于單純用藥對照組。顧云用雪蓮注射液取督脈和局部穴位注射治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,患者病情改善滿意,其機(jī)理是穴位的局部刺激和雪蓮注射液的抗風(fēng)濕、消腫、活血化瘀作用。

2 西醫(yī)治療

西醫(yī)認(rèn)為,本病是以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的一種全身性自身免疫性疾病,病理發(fā)展過程中滑膜增殖造成骨關(guān)節(jié)侵襲破壞,最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形、功能喪失而有不同程度的殘廢?；ぱ住㈩愶L(fēng)濕性肉牙腫形成和纖維化是 RA的基本病理變化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,本病由內(nèi)外因子共同作用所導(dǎo)致的免疫調(diào)節(jié)功能紊亂及其不正常的反應(yīng)對機(jī)體所產(chǎn)生的損害引起。西醫(yī)治療主要包括如下幾個(gè)方法。

2.1 非甾體消炎藥(NSAIDs)

NSAIDs具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抑制血小板凝聚的作用,很長一段時(shí)間一直被作為一線用藥,可抑制環(huán)氧化酶和脂氧化酶,減少炎性介質(zhì)前列腺素和白三烯的生成,起到抗炎的作用,故可用于 RA的治療。傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥包括消炎痛、布洛芬類、阿司匹林類、炎痛喜康等,但類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物治療是一個(gè)長期的過程,傳統(tǒng)的 NSAIDs的胃腸道等較多的不良反應(yīng)成為其作為良好抗炎藥物的最大障礙,這些不良反應(yīng)影響了這類藥物的臨床應(yīng)用,往往也是導(dǎo)致治療中斷的主要原因。

2.2 改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)

DMARDs能控制病情發(fā)展,明顯減少關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生,因而被稱為治本藥物。由于 90%的 RA患者在發(fā)病 2年內(nèi)即出現(xiàn)骨侵蝕,所以早期積極使用DMARDs的策略已被普遍接受。醫(yī)學(xué)界開始提倡“早期的規(guī)范化治療”,其最主要的改變,就是應(yīng)該根據(jù)病情的嚴(yán)重程度,聯(lián)合使用緩解疾病的抗風(fēng)濕藥,以早期控制病情的發(fā)展。德國風(fēng)濕病專家認(rèn)為,DMARDs的使用仍然未達(dá)到推薦量,尤其是血清陰性 RA患者更不容忽視。這類藥主要包括復(fù)方風(fēng)濕寧、氯喹類、甲氨蝶呤、柳氮吡啶、來氟米特等。但由于該類藥物有較嚴(yán)重的副作用及/或療效不佳,患者個(gè)體平均使用 DMARDs的時(shí)間僅為 2～3年,而使用超過 5年者僅占總數(shù)的 20%。

2.3 糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)

糖皮質(zhì)激素能抑制前列素的合成,對磷脂酶、膠原酶及其他多種酶活性和免疫系統(tǒng)均有抑制作用,并可減少透明質(zhì)酸酶的合成,降低滑膜血管通透性,因此可迅速消除關(guān)節(jié)腫脹,減輕疼痛并緩解晨僵。目前臨床常用藥物主要有地塞米松、氫化可的松、潑尼松、甲強(qiáng)龍和曲安縮松。但其長期應(yīng)用并不能阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞,無法阻止病情進(jìn)展,且長期應(yīng)用耐受量增大,有發(fā)生感染、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、肥胖、精神興奮和消化道潰瘍等危險(xiǎn)。Luzi G等用依那西普及甲氨蝶呤治療 RA,其中聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者的感染率明顯高于未使用組。大劑量激素可迅速緩解癥狀,鈍挫疾病危象,小劑量維持治療可以防止疾病復(fù)發(fā)。

2.4 生物制劑(Biologic Agent)

生物制劑的應(yīng)用,是近年來 RA治療的一大進(jìn)步,并取得令人矚目的進(jìn)展。其能使難治患者的病情得到很好的緩解和控制。隨著分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展,近年已研制了免疫細(xì)胞、免疫基因、免疫受體等多種生物制品。生物制劑的應(yīng)用標(biāo)志炎性關(guān)節(jié)炎的治療邁進(jìn)了靶向治療時(shí)代。生物制劑主要以 T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞因子、破骨細(xì)胞和一些小分子為靶點(diǎn),抑制其活性,從而對抗炎癥,控制癥狀及延緩病情?？?T細(xì)胞生物制劑包括阿貝西普(Abatacept)、Alefacept、Efalizumab;抗 B細(xì)胞特異性生物制劑包括利妥昔單抗(Rituximab,商品名為美羅華)和淋巴細(xì)胞刺激物拮抗劑;抗 TNF生物制劑包括依那西普(Etanercept)和英利昔單抗(Infliximab);利妥昔單抗可有效減少 RA患者外周血、骨髓、滑膜內(nèi) B細(xì)胞族中的 CD20+亞型細(xì)胞,顯著減少自身抗體(抗瓜氨酸蛋白抗體,ACPAs)和類風(fēng)濕因子。在首次注射利妥昔單抗后,滑膜細(xì)胞浸潤減少及完整 B細(xì)胞耗竭是其良好效應(yīng)的早期指標(biāo)。利妥昔單抗在 RA中 TNF-α、IL-1β起了促使病變發(fā)展的主要作用,因此利用這兩種細(xì)胞因子的拮抗劑不僅能夠控制關(guān)節(jié)炎的癥狀,同時(shí)也可防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。對于應(yīng)用 NASIDs藥物控制效果不好的 RA患者,TNF拮抗劑可能成為一線藥物。但生物制劑存在著不良反應(yīng),并且價(jià)格昂貴,需要反復(fù)注射且無靶器官特異性。

2.5 基因治療(Gene Therapy)

基因治療是指為了治療目的,將新的遺傳物質(zhì)導(dǎo)入機(jī)體細(xì)胞的療法,它主要針對免疫炎癥反應(yīng)或是骨關(guān)節(jié)損傷的關(guān)鍵機(jī)制?；蛑委熯x擇性高,可以從分子水平針對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療,通過治療基因的長期高水平局部表達(dá),可能克服上述化學(xué)藥物和生物制劑的缺陷,為 RA的治療開辟新領(lǐng)域。對于 RA的基因治療,應(yīng)針對激發(fā)的自身抗原或是抗原特異受體,而基因治療可以通過多種途徑達(dá)到干擾免疫反應(yīng)的目的。比如,增強(qiáng) CTLA-4或 CD28的表達(dá)來抑制 T細(xì)胞的活化,或者提高可溶性 CD40的水平來抑制 B細(xì)胞的分化,從而抑制 T細(xì)胞和 B細(xì)胞之間的相互作用?；蛑委熌壳叭蕴幱谄鸩诫A段,RA的基因治療已取得許多成果,但存在的問題還很多。就自身免疫性疾病而言,基因治療面臨著相似的問題,如缺乏最理想的載體,宿主對載體的免疫反應(yīng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因能否穩(wěn)定表達(dá)等。此外,基因治療的安全性、費(fèi)用、倫理道德等問題亦需要解決。

2.6 造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT)

造血干細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的早期細(xì)胞,根據(jù)其來源不同分為異基因、同基因和自體移植。由于自身免疫性疾病是一種造血干細(xì)胞疾病,異常的造血干細(xì)胞產(chǎn)生了異常的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,從而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生,因此可以通過強(qiáng)烈的免疫抑制治療徹底摧毀機(jī)體異常的免疫系統(tǒng),從而達(dá)到治愈的目的。RA患者自體 HSCT的病死率低,移植后病情復(fù)發(fā)的問題有待于進(jìn)一步研究。近年來,國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道干細(xì)胞移植成功治療難治性 RA,并有望成為研究其發(fā)病機(jī)制和根治 RA的新途徑。

3 結(jié)語

RA是一種慢性難治性疾病,單純運(yùn)用一種方法效果往往不佳。治療上要注重中醫(yī)與西醫(yī)相結(jié)合、內(nèi)治與外治相結(jié)合、局部與整體相結(jié)合、針灸治療與康復(fù)治療相結(jié)合、藥物治療和心理治療相結(jié)合以及脈沖治療等多種治療手段相結(jié)合,以取得滿意的療效。長期應(yīng)用西藥,毒副作用大,效果不佳。近年來,臨床上在西藥治療基礎(chǔ)上配合中醫(yī)藥治療,屢建良效。

中西醫(yī)結(jié)合治療 RA,主要是辨病與辨證相結(jié)合,現(xiàn)代和傳統(tǒng)相結(jié)合,改善體質(zhì),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,提高療效,二者結(jié)合,揚(yáng)長避短,發(fā)揮各自特長,產(chǎn)生協(xié)同優(yōu)勢,可明顯提高療效,緩解病情。今后應(yīng)深化在細(xì)胞因子水平的研究,開發(fā)出更多低毒價(jià)廉的生物制劑;注重遺傳背景的觀察,從基因表達(dá)及調(diào)控角度探討其機(jī)理,積極探索干細(xì)胞移植治療;充分利用豐富的中醫(yī)藥資源,爭取開發(fā)更多的新藥,加大中藥復(fù)方有效成分的研究,為 RA的治療提供新途徑。

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