祝德秋，劉皋林

（1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200080；2.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院臨床藥理室，上海市 200065）

木樨草素（Luteolin）為天然黃酮類化合物中的代表性成分，屬弱酸性四羥基黃酮類化合物，在植物界分布廣泛，存在于紫蘇、金銀花、菊花、四方蒿、忍冬花和芹菜、洋白菜、菜花、胡蘿卜等許多天然藥物和蔬菜、水果中。木樨草素的化學(xué)名為3′，4′，5，7-四羥基黃酮（3′，4′，5，7-Tetralydroxy flanone），其分子式為C15H10O6，分子量為286.23，因最初從木樨草科Resedaceae木樨草屬Reseda的草本植物木樨草Reseda odorata L.的葉、莖、枝中所分離出而得名，是一種天然色素組分。這種色素組分從天然植物色素化學(xué)結(jié)構(gòu)分類上屬于多酚（Polyphenol）類的黃酮（Flavone）亞類色素；從溶解性能分類上屬于水、醇溶性的染料類色素；木樨草素已被世界權(quán)威性的英國色素化學(xué)家學(xué)會（UK）載入該學(xué)會編輯出版的色素索引，被命名為黃色天然色素2（Natural yellow 2），編為CI No.75590。木樨草素純品為黃色結(jié)晶狀粉末，能溶于乙醇、乙醚，微溶于熱水，溶于堿溶液，水溶液呈悅目的淡黃色，正常條件下穩(wěn)定。因木樨草素分子上存在著酚羥基，故其水溶液顯示微弱的酸性，并能夠與鐵、鎂、鈣、銅、鋁、鋯等金屬離子生成帶色的絡(luò)合物。自從1955年P(guān)aris R首次分離得到木樨草素后，人們就其抗氧化、抗腫瘤、抗炎和對抗缺血性血管損害等方面生物活性和藥理作用進行了較為廣泛的研究[1]，但目前應(yīng)用主要局限在保健品、染料和食物添加劑等方面。近年來，人們對木樨草素的生物調(diào)節(jié)活性進行了較為廣泛和深入的研究，有了更深入的了解。為了便于木樨草素的進一步開發(fā)利用，現(xiàn)就近10年來木樨草素的藥理作用研究狀況作如下綜述。

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)癌細胞凋亡作用

木樨草素可以通過抗增殖和誘導(dǎo)凋亡抑制惡性腫瘤細胞的生長，在體外對人肝癌細胞（HepG2、J5）、結(jié)直腸癌細胞（COLO205、HCT116和HCT15）、宮頸癌Hela細胞、黑色素瘤細胞（SK-MEL-1和SK-MEL-2）、卵巢囊腺癌細胞SKOV-3、人中樞神經(jīng)腫瘤細胞XF-498、胃癌細胞HGC-27、腹水癌細胞NK/LY、白血病細胞（P388、CEM-CT、CEM-27）、平滑肌瘤細胞、上皮細胞癌細胞A431等10多種癌細胞有抑制增殖作用，還可誘導(dǎo)一些癌細胞發(fā)生凋亡[2]。

木樨草素主要靠改變細胞信號通路抑制腫瘤細胞生長因子或改變激酶活性抵抗癌細胞的浸潤，也可通過阻滯細胞周期等方式抑制腫瘤細胞生長。在HepG2中，木樨草素通過影響絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERKS）和PI3K-Akt信號通路這2條途徑抑制細胞增殖[3]。在野生型P53細胞系中，木樨草素通過阻滯細胞周期產(chǎn)生抗腫瘤作用。木樨草素誘導(dǎo)S-相細胞周期阻滯，并誘導(dǎo)DNA修復(fù)酶mRNA的轉(zhuǎn)錄[4]。木樨草素能提高P53蛋白和細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）抑制劑P21（WAF1/CIP1）蛋白的表達，下調(diào)CDK4表達，并通過抑制細胞周期生長和誘導(dǎo)細胞凋亡產(chǎn)生抗肝細胞癌活性，其效果與5-氟尿嘧啶（5-FU）相當；低劑量可抑制肝癌細胞株P(guān)LC/PRF/5、Hep3B和HA22T/VGH，但需較高的濃度來抑制肝癌細胞株HepG2和SK-Hep1[5]。除此之外，百里香、芽甘藍、洋白菜等蔬菜中含有的木樨草素可抑制與腫瘤細胞增殖有關(guān)的酪氨酸激酶和局部黏著斑激酶（FAK），F(xiàn)AK是細胞浸潤的重要調(diào)節(jié)因子，對其磷酸化的活化的阻斷有利于抑制腫瘤細胞浸潤[6]。

誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡是腫瘤治療研究的新途徑，木樨草素可通過不同的方式誘導(dǎo)不同的腫瘤細胞發(fā)生凋亡。木樨草素可誘導(dǎo)拓撲異構(gòu)酶Ⅰ介導(dǎo)的凋亡，這表明木樨草素對拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制部分是因為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA-可剪切復(fù)合體有較高的穩(wěn)定性[7]。在腫瘤細胞中，40 μmol·L-1的木樨草素就可完全抑制真核DNA拓撲異構(gòu)酶[8]。所以，木樨草素可作為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ接觸反應(yīng)活性的抑制劑，成為一種誘導(dǎo)型抗癌化合物，對拓撲異構(gòu)酶產(chǎn)生抑制作用[9]。木樨草素還可誘導(dǎo)拓撲異構(gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的凋亡，通過形成木樨草素-topoⅡ-DNA三重復(fù)合物剪切DNA，與槲皮素比較，具有更強烈地抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性的作用[10]。在HeLa細胞和前列腺癌細胞系DU145等人類惡性腫瘤細胞中，木樨草素能顯著上調(diào)死亡受體（DR5，也稱為TRAIL-R2），引起細胞凋亡，而對正常細胞則沒有類似作用[11]。木樨草素不僅在人類惡性腫瘤細胞中上調(diào)DR5引起凋亡，其本身單獨作用也可輕微地誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。可見，木樨草素可能有較廣的抗癌譜。

凋亡增敏劑是新近抗腫瘤研究的另一熱點。木樨草素可作為凋亡增敏劑，當與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時，能增強藥物誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的能力，表現(xiàn)在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以激活細胞死亡和細胞存活2條路徑，因此大多數(shù)癌細胞對它的細胞毒作用易產(chǎn)生耐受性。用木樨草素預(yù)處理一些人類癌細胞系（如結(jié)腸直腸癌COLO205、HCT116細胞和宮頸癌HeLa細胞）后發(fā)現(xiàn)，TNF-α誘導(dǎo)細胞凋亡的能力顯著增強[12]。木樨草素也可通過抑制蛋白激酶C（PKC）的活性和降解凋亡蛋白的X-鏈接的抑制劑（XIAP），促進半胱氨酸-天冬氨酸蛋白水解酶-8（Caspase-8）的活性和Caspase-3成熟，產(chǎn)生對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)的凋亡增敏作用[13]，這可能是木樨草素一個獨特的新功能。許多癌細胞對TRAIL有耐受性，當前的研究發(fā)現(xiàn)，用無細胞毒性濃度的木樨草素處理對TRAIL敏感的HeLa細胞和TRAIL耐受的癌細胞（CNE1、HT29和HepG2），可以顯著提高TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性[14]。在腫瘤細胞中XIAP蛋白水平明顯降低，而用木樨草素和TRAIL處理過的細胞的XIAP在mRNA水平保持穩(wěn)定。所有這些結(jié)果都表明，木樨草素聯(lián)合TRAIL在癌癥治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

1.2 抑制腫瘤內(nèi)血管生成作用

木樨草素能抑制血管內(nèi)皮細胞生長，減少腫瘤組織血管生成，限制腫瘤生長；其還可封閉血管內(nèi)皮細胞黏附分子的黏附，從而限制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。木樨草素能顯著抑制大鼠大動脈血管平滑肌細胞（VSMCs）血小板源性生長因子（PDGF）-BB-誘導(dǎo)的增殖和大鼠大動脈VSMCs DNA合成，并呈現(xiàn)濃度依賴性關(guān)系；流式細胞儀分析DNA含量顯示木樨草素可阻滯PDGF-BB-誘導(dǎo)的細胞周期進程；木樨草素預(yù)處理大鼠大動脈的VSMCs，可明顯地抑制PDGF-BB-誘導(dǎo)的細胞外信號-調(diào)控激酶1/2（ERK1/2）、Akt激酶和磷脂酶C（PLC）-γ1活性[15]。體外試驗表明，木樨草素也能抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）誘導(dǎo)的人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞的生存與增殖，即新血管生成。因此，可以認為木樨草素跟許多植物黃酮一樣，是一種血管生成抑制劑。

1.3 抗腫瘤的其他作用

木樨草素在體內(nèi)具有化學(xué)保護作用，對抗惡性腫瘤的發(fā)生沒有明顯的毒副作用。研究發(fā)現(xiàn)，木樨草素經(jīng)胃給藥于大鼠，可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)抗氧化功能，預(yù)防二甲肼（DMH）誘導(dǎo)的組織病理學(xué)變化，抑制結(jié)腸癌發(fā)生[16]。木樨草素一方面通過清除射線產(chǎn)生的自由基來減少DNA損傷，減輕放療的副反應(yīng)；另一方面它本身就能抑制癌細胞增殖，從而提高療效?？诜鹃夭菟乜山档桶⒚顾氐亩拘?，減少腫瘤化療藥產(chǎn)生的副作用。

2 抗炎作用

近年來，木樨草素抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)的生物作用引起了人們的重視。木樨草素是一種活性很強大的肥大細胞釋放抑制劑，可抑制肥大細胞脫顆粒和組胺、前列腺素樣物質(zhì)（PGs）及細胞因子等炎性介質(zhì)的釋放[17]，表現(xiàn)出抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)的生物活性；對其它炎性細胞如中性白細胞、單核細胞、成纖維細胞和淋巴細胞也表現(xiàn)出廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，主要表現(xiàn)在抑制炎性刺激作用下的細胞活化及炎性介質(zhì)（組胺、NO、TNF、白三烯和PGs樣物質(zhì)等）的釋放[18]，抑制細胞跨膜信號傳遞或炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能是其作用機制之一，在多種黃酮物質(zhì)的比較中，木樨草素活性最為明顯，體外試驗中其有效濃度多在10 μmol·L-1以下。Hu C等[19]用脂多糖（LPS）刺激小鼠巨噬細胞RAW264.7，揭示木樨草素對前列腺素E2（PGE2）釋放減少和COX-2酶蛋白表達抑制的關(guān)系。在體內(nèi)實驗中，木樨草素對小鼠足腫脹、肉芽腫和氣囊腫3種炎癥反應(yīng)均有明顯抑制作用；能夠顯著抑制刀豆蛋白A（ConA）刺激引起的小鼠脾細胞增殖，且呈濃度依賴性，顯示木樨草素可以明顯抑制急、慢性炎癥反應(yīng)，其作用機制可能與其對COX-2活性特異性抑制有關(guān)[20]。

木樨草素對皮膚變態(tài)的速發(fā)相和遲發(fā)相過程都表現(xiàn)出顯著的抗炎作用，并有直接對抗炎性因子的作用，提示木樨草素抗炎作用環(huán)節(jié)的多樣性。木樨草素抑制與皮膚變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的瘙癢癥，亦能夠顯著減少干燥性皮炎引起的小鼠自主搔癢行為，降低病變皮膚中的PGE2含量，并能有效抑制Compound 48/80（50 μg·mL-1）引起的大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒，說明木樨草素能有效減輕小鼠干燥性皮炎的瘙癢癥狀，其作用可能是通過對肥大細胞脫顆粒及局部炎癥的抑制來實現(xiàn)的[21]。一項數(shù)百名支氣管炎患者參加的臨床研究表明，木樨草素的有效率超過90%，完全緩解者達63.8%，對慢性支氣管炎癥狀，如咳嗽、咳痰、哮喘等都能有效緩解，而且未見有肝臟、心臟或腎臟毒性報道，其對試驗性咳嗽以及病理性咳嗽均能抑制，其天然品已應(yīng)用于臨床治療止咳、祛痰，有較好的療效。木樨草素能減少支氣管哮喘氣道，抑制氣道重塑，提示其作為全身性抗炎藥應(yīng)用的可能性[22]。

3 對心血管系統(tǒng)的作用

3.1 降血壓和舒張血管作用

早年的研究表明，木樨草素具有降低實驗動物血壓、降低狗冠脈阻力、增加狗冠動脈流量的作用。在對黃酮類物質(zhì)動脈血管舒張活性與結(jié)構(gòu)分析中，發(fā)現(xiàn)木樨草素具有顯著的血管舒張作用，其作用強度超過槲皮素、染料木黃酮、大豆異黃酮和兒茶素等[23]。對內(nèi)皮完整和去內(nèi)皮的大鼠胸主動脈環(huán)，木樨草素均能濃度依賴性地降低苯腎上腺素預(yù)收縮血管的張力，拮抗高鉀引起的血管收縮，而且可以顯著地對抗無鈣、無鉀環(huán)境下逐漸恢復(fù)鈣后由腎上腺素（PE）引起的血管收縮，表明木樨草素是一個有效的舒張血管活性物質(zhì)，這可能是其降血壓作用的主要機制[24]。

3.2 抗動脈硬化作用

木樨草素可通過阻斷血栓素A2受體而抑制血小板功能，這對改善動脈硬化中高血凝傾向有一定的意義[25]。木樨草素可有效抑制溶血磷脂酰膽堿誘導(dǎo)通過鈣/線粒體/Caspase途徑所引起血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而表現(xiàn)出對血管內(nèi)膜的保護作用[26]。血管內(nèi)皮細胞黏附因子表達和炎性細胞的募集是動脈粥樣硬化的一個重要病理特征，木樨草素降低氧化型低密度脂蛋白所引起的血管內(nèi)膜黏附因子和E-選擇素的表達，抑制單核細胞的炎性浸潤，提示其有通過抑制血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，對抗血脂紊亂所導(dǎo)致的血管內(nèi)膜損傷的作用[27]。

4 抗菌、抗病毒作用

木樨草素對食品中4種常見供試菌——金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、啤酒酵母菌和大腸桿菌具有高效抗菌活性，且隨濃度增加而增強。木樨草素在1∶350000濃度時可抑制葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的生長，對卡他菌、白色念珠菌、變形桿菌也有抑制作用。因此，可作為天然的防腐保鮮劑在食品領(lǐng)域中使用，如延長月餅、桃酥的貨架期，抑制含油脂食品的劣變等[28]。

同時，木樨草素對多種病毒（如單純皰疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、HIV-1病毒、柯薩奇B3病毒、豬傳染性胃腸炎病毒等）有不同程度的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，這種作用可能與其所具有的黃酮類結(jié)構(gòu)有關(guān)。在黃酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)上，C3位上是否有羥基或 C3′、C4′或 C5、C7上同時存在羥基與抗病毒活性密切相關(guān)。有研究表明，黃酮骨架上的3－OCH3和5－OH是抗病毒活性必需的基團。木樨草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有3′、4′－OH和5－OH，表現(xiàn)出較好的抗病毒活性。其對HIV-1的整合酶和蛋白酶均有一定程度的抑制作用[29]。在抗病毒的同時，觀察到木樨草素減緩胸腺的增齡性衰老，增強免疫作用，對免疫正向調(diào)節(jié)、維持機體的正常免疫功能起著重要作用。

5 抗氧化作用

標準程序的化學(xué)分析研究表明，等摩爾濃度條件下的木樨草素與槲皮素及辣椒素相比，木樨草素具有最強的抗氧化活性。硫代巴比妥酸（TBA）快速測定法結(jié)果表明，木樨草素在芝麻油中顯示良好的抗氧化性，有效濃度為0.02%，在此濃度下，木樨草素在芝麻油和豬油中的抗氧化效果與二丁基羥基甲苯（BHT）相近，在豬油中的抗氧化能力比茶多酚強，且其還原能力和清除羥自由基能力均比茶多酚和BHT強，在酸性介質(zhì)下、pH 3～4時，抗氧化活性最大[30]。

許多因素如炎癥、化學(xué)試劑、輻射等都可能造成細胞內(nèi)活性氧（ROS）增加。ROS大量堆積造成心肌細胞的凋亡和功能失調(diào)，在心肌缺血性損傷、心臟再灌注損傷及心力衰竭等心臟病變中，活性氧大量增加造成的病理反應(yīng)可能參與了疾病的發(fā)生和進程。H2O2是體內(nèi)氧化代謝的產(chǎn)物，也是一類ROS，它不僅能直接氧化細胞膜上的脂質(zhì)及蛋白，而且能自由穿過細胞膜和細胞內(nèi)的鐵離子反應(yīng)生成·OH等活性更強的自由基，導(dǎo)致系列反應(yīng)。木樨草素能夠顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的乳鼠心肌細胞LDH的外漏，顯著降低細胞丙二醛（MDA）含量，并明顯增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，具有明顯的抗氧化作用，這些均表明木樨草素對H2O2誘導(dǎo)損傷的心肌細胞有保護作用[31]。

6 其他

木樨草素對免疫功能低下小鼠抗體生成量以及免疫應(yīng)答早期階段均有明顯的促進作用，但對正常小鼠免疫功能無明顯影響，提示木樨草素具有一定的免疫恢復(fù)作用。用熒光法研究木樨草素對大鼠腹腔巨噬細胞釋放H2O2的影響，結(jié)果表明，木樨草素在不同濃度（4×10-7～10-5mol·L-1）時，對酵母多糖誘導(dǎo)的大鼠腹腔巨噬細胞H2O2的釋放呈濃度依賴性的抑制，且以木樨草素與巨噬細胞共同培養(yǎng)4 h抑制作用最明顯，其作用機制有待進一步研究。趙穩(wěn)興等[32]通過實驗推斷木樨草素在體外能抑制肝臟星狀細胞增殖和膠原表達合成，通過清除自由基抑制膠原基因表達，在動物體內(nèi)具有防治肝纖維化作用。同時，木樨草素具有較好的抗肺纖維化的作用，不僅明顯降低博萊霉素引起的大鼠肺纖維化肺組織的相關(guān)指標如MDA、羥脯氨酸（HYP）的升高，并抑制組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）mRNA的表達，而且對其肺組織的病理改變有明顯的恢復(fù)作用，其機制也可能與其是一個良好的抗氧化劑有關(guān)[33]。

7 結(jié)語

綜上所述，木樨草素作為天然的黃酮類化合物具有廣泛的藥理活性，也日益受到人們的重視。但由于天然品提取率較低，通過從植物中分離提取得到的木樨草素不能夠滿足市場的需求，所以不僅要加強對木樨草素含量高的植物資源的開發(fā)，還要在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)開展對木樨草素藥理作用及其機制的研究，為其臨床開發(fā)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

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