施峰，黃一平，孫忠文

（1.江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京市 210028；2.南京中醫(yī)藥大學，南京市 210046）

印度獐牙菜Swertia bimaculata（Sieb.et Zucc.）Hook.f.et Thoms.ex C.B.Clarke藏語名甲蒂（藏文：Rgyating），為龍膽目龍膽科獐牙菜屬植物印度獐牙菜的干燥全草，主要分布于克什米爾和不丹等海拔1000～2500 m的山地地區(qū)?！对峦跛幵\》、《四部醫(yī)典》、《藍琉璃·論說續(xù)》及《晶珠本草》等藏藥經(jīng)典本草著作均有收載[1]，功能為清肝利膽、退諸熱，臨床上主要用于治療急性和慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、急性和慢性膽囊炎、膽結(jié)石、貧血等，且具有滋補作用[2]。隨著中醫(yī)藥和藏醫(yī)藥之間的不斷交流，越來越多的藏藥引起中醫(yī)藥工作者的關(guān)注，包括單味和復方藏藥及藏藥與中藥的復方應(yīng)用其研究逐漸增多。作為世界上理論體系最為完備而成熟應(yīng)用的傳統(tǒng)醫(yī)學體系——中醫(yī)藥理論，有藏藥值得借鑒之處。本文以印度獐牙菜的化學成分、藥理作用等的研究進展為基礎(chǔ)，應(yīng)用中醫(yī)藥理論對其性質(zhì)加以闡述，探討中醫(yī)藥理論與藏藥研究相結(jié)合的新思路。

1 印度獐牙菜生藥學研究

1.1 性狀

印度獐牙菜主根短，粗壯，漸狹，長約7 cm，直徑約0.5 cm；莖直立，黃棕色或紫色，長約2～3 cm，中部圓形，上部四棱形，每個角都有明顯的下延，以及寬廣連續(xù)的淡黃色髓；花為腋生聚傘花序，多花，排列成短枝，整個花序長約60 cm；花小，4數(shù)，具花梗，黃綠色夾雜紫色，輻狀；花冠為花萼的2倍，近基部處分裂成4部分卵圓形披針狀結(jié)構(gòu)；花瓣的上表面有一對蜜腺，邊緣具長柔毛狀流蘇；果小，單室，有明顯的淡黃色果皮，從頂部裂開，室間開裂成2瓣；種子多邊形，小而多，有角[3]。

1.2 顯微鑒別

印度獐牙菜木纖維眾多，常斷碎；壁呈連珠狀增厚，具斜紋孔。厚壁細胞長方形或類方形，長約68 μm。螺紋和網(wǎng)紋導管多見，以螺紋導管為主，直徑12～39 μm。色素塊黃綠色。葉上表皮細胞淡黃色，方形或多角形，壁微波狀彎曲。葉下表皮細胞黃棕色，類圓形或類方形，直徑24～38 μm，表面具角質(zhì)紋理，氣孔不定式。葉肉薄壁細胞類圓形，內(nèi)含草酸鈣砂晶[4]。

2 印度獐牙菜的化學成分研究

目前對印度獐牙菜的化學成分分離研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分有口山酮類、三萜類、環(huán)烯醚萜類等。

2.2 環(huán)烯醚萜類

環(huán)烯醚萜類是印度獐牙萊中含量相對較高的一類化合物，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)的不同可以分為環(huán)烯醚萜和裂環(huán)烯醚萜2類，在印度獐牙菜中以裂環(huán)烯醚萜類為主，環(huán)的開裂長以落干酸（Loganicaeid）為前體，從C7-C8之間開裂，C7-OH與C11的羧基成酯形成δ內(nèi)酯環(huán)，C8-C10之間形成雙鍵或環(huán)醚。主要成分有龍膽苦苷、獐牙菜苷、當藥苦酯苷、獐牙菜苦苷、苦龍苷（Amarogentin）、甘樟苦（Amaroswerin）等[1，4]。

2.3 三萜類

這類化合物含抗肝炎、降天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的有效成分，主要是△-齊墩果烯類化合物，如齊墩果酸（OA）、熊果酸、Chiratenol、Epis-wertenol、Swertanone、Swertenol、蒲公英萜醇（Taraxerol）、Pic-hierenol、羽扇豆醇（Lupeol）等[1，7]。

2.4 揮發(fā)油

史高峰等[8]采用水蒸氣蒸餾法提取、毛細管氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對印度獐牙菜揮發(fā)性化學成分進行分離，共確定了63種化合物，主要化學成分為十六烷酸乙酯、4-（苯甲基）哌啶、油酸乙酯、丁基化羥基甲苯、亞油酸乙酯、丁二酸二乙酯等。

2.5 其它類

印度獐牙菜中還含有其它類化合物[4]，如β-谷甾醇、香草酸、間羥基苯甲酸等，含量較少。

3 印度獐牙菜的藥理作用研究

3.1 保護肝臟作用

印度獐牙菜通過減輕或防止肝細胞損傷、改善肝循環(huán)、抑制肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶及血清中腫瘤壞死因子（TNF）的濃度等方式發(fā)揮肝臟保護作用。胡若琪等[9～11]將獐牙菜苷用于D-氨基半乳糖造成的大鼠急性肝損傷的治療，表明其具有保肝、解毒、降酶、減輕肝脾腫大，增強肝區(qū)巨噬細胞的吞噬功能的作用，并認為其保肝作用可能與改善肝微循環(huán)、減輕受損肝細胞鐵過荷有關(guān)。Kondo Y[12]將龍膽苦苷應(yīng)用于四氯化碳誘導的小鼠肝炎和脂多糖/卡介苗誘導的小鼠肝炎，使肝臟升高的氨基轉(zhuǎn)移酶水平受到抑制，作為主要炎癥介質(zhì)的TNF在血清中的濃度也隨之上升，在治療劑量下，龍膽苦苷能顯著抑制血清中TNF的升高，表明龍膽苦苷通過抑制TNF保護肝臟。另外，OA在治療肝中毒時具有顯著作用[13]，它以降低毒性代謝產(chǎn)物的方式緩解急性肝損傷，通過提高葡萄糖酶水平來增強解毒作用；OA還對各型變態(tài)反應(yīng)有明顯抑制作用，它通過促進前列腺素（PG）的合成，刺激環(huán)磷酸腺苷（CAMP）水平的升高，同時抑制環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）和組胺的釋放，實現(xiàn)保肝作用。口山酮類芒果苷能抑制磷酸酯酶的釋放，從而有保肝的作用，同時還可防止大鼠由缺氧引起的肝損傷。芒果苷提純物可明顯抑制角叉膠和甲醛引起的大鼠、豚鼠和小鼠的水腫[14]。

3.2 胃腸道保護作用

印度獐牙菜的乙醇提取物[15]用于實驗胃潰瘍大鼠，能減輕有害物質(zhì)對胃黏膜損傷程度，對幽門結(jié)扎大鼠能顯著減少胃液分泌，抑制乙酰膽堿所致豚鼠回腸的收縮，具有抗膽堿活性，并能明顯防止乙醇所致的胃壁黏液缺乏，恢復腺體中非蛋白巰基的含量。周源等[16]研究獐牙菜苦苷對乙醇致小鼠胃潰瘍的保護作用。結(jié)果表明，獐牙菜苦苷能顯著減輕無水乙醇引起的小鼠胃黏膜損傷，潰瘍指數(shù)和胃蛋白酶活性均低于乙醇損傷組（P＜0.01），大劑量獐牙菜苦苷與陽性對照藥物雷尼替丁的潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率無顯著性差異，保護程度相似。

3.3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

印度獐牙菜中不同類型的成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不同的調(diào)節(jié)作用，如雷偉亞等[17]報道，獐牙菜苦苷能明顯抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有顯著的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，對子宮平滑肌有較明顯的解痙作用，具有抑制麻醉兔小腸、在位子宮收縮作用，并能延長硫噴妥鈉的睡眠作用。另有文獻報道，獐牙菜屬植物中提取的口山酮和芒果苷對大鼠和兔有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，而相應(yīng)的口山酮苷對大鼠和兔有鎮(zhèn)靜作用。

3.4 抗病毒作用

Verma H等[18]從細胞和分子水平研究了印度獐牙菜提取物對1型單純型皰疹病毒的抗病毒作用，通過細胞毒性、蝕斑減少、病毒感染性、抗原表達、聚合酶鏈反應(yīng)來分析檢驗提取物的抗病毒性。結(jié)果，對1型單純皰疹病毒、蝕斑形成的抑制水平高于70%；利用間接免疫熒光法進行單純皰疹病毒抗原表達的檢驗，顯示出對濾過性毒菌的抑制作用，得出印度獐牙菜對單純型皰疹病毒的抗病毒活性。

3.5 降血糖作用

Chanderasekar B[19]將印度獐牙菜的正己烷提取部分給大鼠灌胃給藥，28 d后血糖顯著下降，并伴隨肝糖元的顯著增加，證實正己烷提取物不抑制葡萄糖吸收，而可能通過誘導釋放胰島素發(fā)揮作用；Bajpai MB[20]將印度獐牙菜中得到的一種口山酮類化合物1，8-二羥基-3，5-二甲氧基口山酮分別給健康的和鏈脲佐菌素（Streptozotocin）處理的Charles Foster種糖尿病大鼠灌胃，3 h后血糖顯著下降。

3.6 其他作用

如抑菌[21]、抗癌[22]、抗利什曼原蟲[23]等。

4 印度獐牙菜的替代品研究

印度獐牙菜被藏醫(yī)奉為治療肝膽疾病的上品，在傳統(tǒng)醫(yī)學中使用廣泛。由于現(xiàn)存的印度獐牙菜種群正在減少，因此，根據(jù)世界自然保護聯(lián)盟（IUCN）的新準則，印度獐牙菜被列為急需保護的瀕危物種。其資源日漸短缺，逐漸出現(xiàn)了很多替代品[24]，主要有穿心蓮屬Andrographis paniculata，藻百年屬Exa-cum tetragonum Roxb.、E.bicolor Roxb.、E.pedunculatum Linn.，獐 牙 菜 屬 Swertia alata Royle.、S.angustifolia Buch.-Ham.、S.bimaculdata Hook.f.and Thoms.、S.ciliata G.Don、S.densifolia Greisb.、S.elegans Wight.、S.lawii Burkill.、S.minor Griesb.、S.paniculata Wall.、S.multiflora Dalzell.。在國內(nèi)也出現(xiàn)了類似的替代品，如川西獐牙菜S.mussotti、紫紅獐牙菜S.punicea、濕生扁蓄等。

5 印度獐牙菜研究的新思路

中醫(yī)藥理論作為完備而成熟的傳統(tǒng)醫(yī)學體系，有藏藥值得借鑒之處，應(yīng)用中醫(yī)藥理論對其性質(zhì)加以闡述，可指導印度獐牙菜的應(yīng)用研究、炮制及與中藥的配伍等。

目前，對印度獐牙菜的研究主要集中于物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性兩方面，這是臨床有效的傳統(tǒng)藥物研究最主要的思路，這種思路下的研究能夠直接反應(yīng)藥物的性質(zhì)，指導藥物的應(yīng)用。但是這種思路并未解決藥物研究應(yīng)用中的所有問題，如傳統(tǒng)植物藥一般是完整的植物或植物的器官，經(jīng)過某種方式的加工而應(yīng)用于臨床，很少是單一的應(yīng)用藥物中的某種成分，因此，這種研究思路不能準確揭示傳統(tǒng)藥物作用的機制，甚至傳統(tǒng)藥物經(jīng)2次開發(fā)后療效降低。對于印度獐牙菜的研究，筆者認為不應(yīng)局限于物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性進行研究，而應(yīng)該從不同的角度，對其進行多方面的研究。通過查閱文獻，筆者發(fā)現(xiàn)極少有通過結(jié)合中醫(yī)藥理論對印度獐牙菜的研究，而中醫(yī)藥理論作為世界理論體系最完備、最成熟的傳統(tǒng)醫(yī)學理論，對于指導傳統(tǒng)藥物的研究應(yīng)用有很大價值。因此，建議結(jié)合中醫(yī)藥理論，在已有的關(guān)于印度獐牙菜的物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理活性等方面研究的基礎(chǔ)上，對印度獐牙菜進行歸經(jīng)、炮制、中醫(yī)組方、升降沉浮等方面的探討，從而指導印度獐牙菜的研究、臨床用藥，以及探索其潛在的藥用價值等。

5.1 結(jié)合性味、歸經(jīng)理論的研究

性味、歸經(jīng)理論是中藥藥性理論的重要組成部分，可有效地指導中醫(yī)臨床實踐。性味即四性五味，四性又稱四氣，是指藥物具有的寒、熱、溫、涼4種藥性；五味是指辛、甘、酸、苦、咸5種味道，后世又總結(jié)出淡、澀2種；歸是藥物對作用部位的歸屬，經(jīng)是指臟腑經(jīng)絡(luò)，歸經(jīng)是藥物對機體不同部位的選擇性作用。性味、歸經(jīng)等藥性理論對于完整闡釋藥物的作用原理及一味中藥作用的各個方面都有重要意義。

《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥》有關(guān)于印度獐牙菜的性味、功效的規(guī)定如下，印度獐牙菜味苦，性涼、糙，功能清肝利膽，退諸熱，用于治療黃疸型肝炎、病毒性肝炎以及血病、胃病、退燒、緩瀉，并有滋補作用。關(guān)于印度獐牙菜歸經(jīng)的研究未見有報道，提示印度獐牙菜歸經(jīng)理論研究的新思路按照目前對中藥歸經(jīng)的實驗研究方法[25]主要有6種：（1）中藥有效成分體內(nèi)分布觀測法；（2）微量元素體內(nèi)分布觀測法；（3）藥效觀測法；（4）信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)水平變化觀測法；（5）受體學說；（6）體內(nèi)活性物質(zhì)觀測法。印度獐牙菜的現(xiàn)代藥理研究提示其與肝經(jīng)關(guān)系密切。歸經(jīng)理論的研究一方面歸納了藥物作用的選擇性；另一方面結(jié)合中醫(yī)五行配五官、五體、五志等理論，可探討并發(fā)揮藥物的潛在作用；同時，以歸經(jīng)理論指導藥材炮制可增強藥物的療效及選擇性，炮制方法的理論依據(jù)之一就是歸經(jīng)理論。

5.2 結(jié)合中藥炮制理論的研究

中藥炮制是在中醫(yī)理論的指導下，根據(jù)中醫(yī)辨證施治和調(diào)劑、制劑的需要，對藥材進行的凈制、切制和炮炙等處理方法。印度獐牙菜在《衛(wèi)生部藥品標準·藏藥》（第1冊）中有除去雜質(zhì)、切段的炮制處理方法，使藥物潔凈，便于調(diào)劑，使藥物有效成分易于溶出，這是藥材炮制的基本處理方法，對藥材的性質(zhì)、應(yīng)用特點等影響甚微。為了加強對印度獐牙菜的研究，應(yīng)以藥材的主要有效成分及主要藥理作用為基礎(chǔ)，對藥材進行更加深入的炮制研究。如，民間稱印度獐牙菜為肝炎草，現(xiàn)代化學及藥理研究中其主要成分環(huán)烯醚萜類、三萜類等的確對肝臟有保護治療作用，而在中藥炮制中醋制能夠引藥入肝，增強活血止痛的作用，故用醋制的方法對印度獐牙菜進行炮制，然后分析其化學成分的變化并通過藥理實驗對其保肝作用進行考察，或者采用現(xiàn)代藥動學技術(shù)如整體放射自顯影，光鏡、電鏡放射自顯影，液閃測定和圖像分析等技術(shù)對中藥有效成分在體內(nèi)的分布、代謝及排泄等方面進行定性、定位、定量的動態(tài)觀察，對比炮制前后有效成分分布特點[26]。

5.3 結(jié)合中醫(yī)組方理論的研究

藥物應(yīng)用體系中復方配伍是最常用、最主要的應(yīng)用形式，通過對印度獐牙菜的性味、歸經(jīng)、炮制等方面的研究，可依據(jù)中醫(yī)“君臣佐使”的組方理論以及“藥物七情”的配伍規(guī)律，指導藥物的臨床配伍應(yīng)用。

6 小結(jié)

印度獐牙菜是有效治療肝膽疾病的傳統(tǒng)植物藥，具有悠久的用藥歷史，民族藥特征顯著。通過對印度獐牙菜在生藥學、現(xiàn)代藥物化學、藥理活性、替代品方面的研究，結(jié)合中醫(yī)藥理論，借鑒中藥研究開發(fā)的經(jīng)驗，一定能夠使印度獐牙菜的研究開發(fā)得到更大的發(fā)展。

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