張治然，刁天喜，高云華

（1.解放軍210醫(yī)院藥劑科，遼寧大連 116021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京 100850）

日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與展望

張治然1，刁天喜2，高云華2

（1.解放軍210醫(yī)院藥劑科，遼寧大連 116021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京 100850）

日本的生物技術(shù)領(lǐng)域正在快速變化中，政策改革和國外公司都向日本大型制藥公司和企業(yè)集團(tuán)提出了挑戰(zhàn)，而他們掌握著日本的生物技術(shù)研究和發(fā)展資源。同時，股市對該領(lǐng)域的投資有所降溫，日本的新興生物技術(shù)的增長也面臨著資金的挑戰(zhàn)。本文主要從日本生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的政策促進(jìn)、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、資本市場、企業(yè)戰(zhàn)略等幾個方面進(jìn)行了分析，展望了日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的前景。

日本；生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)；發(fā)展現(xiàn)狀

在已經(jīng)過去的20世紀(jì)里，日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展落后于西方國家。但在21世紀(jì)，在商業(yè)界的支持下，日本政府已出臺各領(lǐng)域的重要政策來利用生物技術(shù)革命。日本的生物醫(yī)藥領(lǐng)域變得越來越富有競爭力和動力，重要原因之一是由于國家政策和管理制度改革鼓勵了新公司的成立、并購和全球合作?，F(xiàn)分析日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與展望如下：

1 日本生物領(lǐng)域發(fā)展政策

1.1 出臺“生物產(chǎn)業(yè)立國”戰(zhàn)略促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

2002年12月26日，日本政府出臺生物產(chǎn)業(yè)立國的國家戰(zhàn)略，力爭把生物產(chǎn)業(yè)培養(yǎng)成國家支柱產(chǎn)業(yè)。戰(zhàn)略主旨是大幅增加生物技術(shù)領(lǐng)域的開發(fā)投資。2002年日本有關(guān)生物技術(shù)的政府預(yù)算為4 400億日元，占政府科技預(yù)算的13%，不到美國生物技術(shù)政府預(yù)算的1/7。2006年政府科技預(yù)算大幅向生物技術(shù)傾斜，生物技術(shù)研究經(jīng)費(fèi)較2002年增加1倍，總金額約為8 800億日元，主要用于鞏固日本生物技術(shù)基礎(chǔ)和培養(yǎng)生物技術(shù)人才。根據(jù)日本政府頒布生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)劃，其近期目標(biāo)是建立一個2 360億美元的生物技術(shù)產(chǎn)品市場、并要創(chuàng)建1 000家生物技術(shù)公司和8萬名專業(yè)技術(shù)人員[1]。

1.2 鼓勵科研轉(zhuǎn)化成立創(chuàng)新型公司

一直以來，日本的大學(xué)和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)的成果轉(zhuǎn)化方面比較落后。2003年末，政府頒布了一系列政策，鼓勵成立新的商業(yè)公司和大學(xué)創(chuàng)辦新公司。2004年4月，政府對大學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行了全面改革，加強(qiáng)了大學(xué)的獨(dú)立性和商業(yè)化運(yùn)作能力，旨在鼓勵日本的大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。這些改革措施通過對國立大學(xué)進(jìn)行重組使之成為獨(dú)立公司，并且不再受教育部的監(jiān)管。同時大幅度削減了85個研究所的基金，并鼓勵大學(xué)更重視商業(yè)研究。知識產(chǎn)權(quán)的變化是這項改革的重點(diǎn)之一。過去專利只屬于有發(fā)明成果的教授個人，而現(xiàn)在這些專利將歸大學(xué)所有。專利所有權(quán)的變化促進(jìn)了大學(xué)將科研成果轉(zhuǎn)化為商業(yè)產(chǎn)品，類似于美國的Bayh-Dole法案[2]。

1.3 修訂《藥品事務(wù)法》加快生物藥審批

日本政府通過修改藥品事務(wù)法對審批政策體系進(jìn)行了審定。藥品事務(wù)法于2002年通過，2005年4月生效。修訂版藥品事務(wù)法修改了日本藥品審批體系，將以藥品制造為基準(zhǔn)的審批體系修改為市場準(zhǔn)入為基準(zhǔn)體系。新的政策管理體系允許制藥公司將制造外包給符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的制造商。2006年，為了增強(qiáng)國內(nèi)制藥和生物技術(shù)行業(yè)的競爭力，日本繼續(xù)完善其改革措施，日本藥品和醫(yī)療器械管理部（PMDA）開始審查其藥品上市審批速度。PMDA于11月宣布建立能夠與全球同步的藥物審評系統(tǒng)的計劃，包括分子靶標(biāo)、治療抗體和其他生物技術(shù)產(chǎn)品。PMDA計劃到2009年新藥評價人員從18人增加到110人，同時建立雙軌評估體系的計劃[3]。

1.4 改革金融市場鼓勵企業(yè)上市融資

生物技術(shù)的高風(fēng)險、高收益特性吸引了大量的創(chuàng)業(yè)投資，生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)企業(yè)的股份在市場上公開交易，作為創(chuàng)業(yè)投資就被認(rèn)為成功了。日本企業(yè)上市較難，公開的最低條件是純資產(chǎn)2億日元，每股扣稅前利益10日元，而實質(zhì)上不到這些最低條件的5倍證券公司是不接受的，這樣做的初衷雖然是為了保護(hù)投資者，但其結(jié)果則將風(fēng)險雖高、卻有較高成長性并最需要啟動資金的創(chuàng)業(yè)企業(yè)排除在市場之外了。為了在公開市場創(chuàng)造更利于培育創(chuàng)業(yè)企業(yè)的環(huán)境，1995年日本開始了柜臺登記特股種制度。

1.5 修訂《日本商業(yè)法》促進(jìn)企業(yè)并購

日本并購活動在很長一段時間內(nèi)出現(xiàn)停滯狀況，是因為日本公司尤其是大型制藥公司認(rèn)為并購花費(fèi)太大，相對于企業(yè)聯(lián)盟而言風(fēng)險更大，從而阻礙了企業(yè)經(jīng)營的擴(kuò)張發(fā)展。鑒于此，2006年5月開始修訂日本商業(yè)法，該修訂版將允許兼并方使用現(xiàn)金和母公司股份，此前只許使用認(rèn)購公司股份，但是直到2007年5月日本公司的國外認(rèn)購方案才得到通過。該法案有望使得生物技術(shù)領(lǐng)域加快并購活動[4]。

2 日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

2.1 生物科技發(fā)展居于全球前列

日本的醫(yī)藥市場居世界第2位，但許多暢銷量的藥物都是由西方國家研發(fā)的。雖然日本在生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展起步晚于歐美國家，但日本采取了一系列戰(zhàn)略措施，急于奪回其失去的陣地。在投資集團(tuán)的支持下，政府已采取了多項重要改革措施。2003年日本政府制定了生物技術(shù)戰(zhàn)略指南，促進(jìn)日本生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，計劃從2003年度的80億美元的市場規(guī)模擴(kuò)增到2010年2 000億美元。

據(jù)安永公司統(tǒng)計，在政府對生物技術(shù)研究的大力支持下，日本的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的科技文獻(xiàn)、專利申請量分別居全球第4位和全球第2位，顯示日本在生物技術(shù)領(lǐng)域的科學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)居于較為領(lǐng)先的地位[5]。

2.2 生物技術(shù)市場規(guī)模迅速擴(kuò)大

通過政府的政策扶持和企業(yè)界的努力，日本的生物技術(shù)市場呈逐年增長態(tài)勢。日本的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)市場1998年不過2 000億日元，2002年增長到1.2萬億日元，2003年達(dá)到1.66萬億日元。2005年為6.67萬億日元，約占全球生物產(chǎn)業(yè)市場的10.7%，其中醫(yī)藥類占12.3%。如果把生物產(chǎn)業(yè)市場劃分為傳統(tǒng)生物產(chǎn)業(yè)市場和現(xiàn)代生物產(chǎn)業(yè)市場，那么2005年日本的傳統(tǒng)生物產(chǎn)業(yè)市場為5.17萬億日元，其中保健食品領(lǐng)域約占77.9%，醫(yī)藥類居次占12.3%。2005年日本的現(xiàn)代生物產(chǎn)業(yè)市場為1.5萬億日元，在分布比例上，醫(yī)藥領(lǐng)域高達(dá)69.2%。這表明以基因工程、蛋白質(zhì)工程、酶工程、細(xì)胞工程為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用更為廣泛。從2002年到2005年，日本生物產(chǎn)業(yè)市場的發(fā)展速度每年約為139%。

2.3 企業(yè)數(shù)量增長迅速

生物風(fēng)險企業(yè)數(shù)量顯著增加，現(xiàn)已形成完整的產(chǎn)業(yè)集群。由于日本政府的大力支持、日益龐大的市場需求、強(qiáng)大的人力資源保證和完善的研發(fā)設(shè)施，近年來日本的生物風(fēng)險企業(yè)如雨后春筍般地發(fā)展。據(jù)日本生物產(chǎn)業(yè)協(xié)會統(tǒng)計，2000年日本新創(chuàng)的生物風(fēng)險企業(yè)達(dá)254家，2003年為387家，2004年為464家，2005年增至531家。生物風(fēng)險企業(yè)涉足的領(lǐng)域主要有基因藥物研究、生物芯片開發(fā)、功能食品制造、組織修復(fù)、再生醫(yī)療等。其中從事生物信息學(xué)等研究輔助型的企業(yè)占第1位，從事藥品、診斷試劑開發(fā)及再生醫(yī)療的企業(yè)占第2位，從事環(huán)境修復(fù)技術(shù)等環(huán)境研究的企業(yè)占第3位，其后是從事轉(zhuǎn)基因技術(shù)等農(nóng)作物開發(fā)的風(fēng)險企業(yè)。如今這些生物風(fēng)險企業(yè)已形成完整的產(chǎn)業(yè)集群。

3 生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的資金募集

3.1 政府基金與風(fēng)險投資為新成立公司奠定基礎(chǔ)

政府和私人投資者的資金投入和加強(qiáng)專利保護(hù)、大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)讓等政策法規(guī)的出臺，已經(jīng)開始營造了與西方國家相似的日本風(fēng)險投資氛圍。企業(yè)化大學(xué)為新成立的公司籌措了大量資金。基金的資助大大促進(jìn)了生物技術(shù)企業(yè)的產(chǎn)生，根據(jù)日本生物產(chǎn)業(yè)協(xié)會（JBA）的統(tǒng)計，自2000年以來新成立的生物技術(shù)公司的數(shù)量猛增84%，這些新成立的公司有34%是以大學(xué)的創(chuàng)新技術(shù)為基礎(chǔ)的。近幾年來成立以大學(xué)為基礎(chǔ)的生物技術(shù)新公司是最為成功的風(fēng)險投資項目。

然而由于缺乏后期研發(fā)的競爭產(chǎn)品，風(fēng)險投資在日本生物技術(shù)領(lǐng)域還不成熟，近年有些停滯不前。根據(jù)Nihon Keizai Shimbun公司調(diào)查，日本生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)險投資基金2006年3月下降了32%。除了那些廣為關(guān)注的成熟產(chǎn)品之外，日本生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的投資相對較少[6]。

3.2 證券市場融資使企業(yè)走向成熟

大多數(shù)的日本生物技術(shù)首次公開發(fā)行股票（IPO）是在2001～2004年完成的。2004年，5家公司上市籌資的總金額為350億日元。2003年公司上市募股的熱潮一直推至2004年，但是在2004年后半年逐漸冷卻下來。到2005年3月，2004年的5家IPO公司中有4家公司的股票遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其剛上市的價格。

從2005年開始，日本的生物技術(shù)領(lǐng)域IPO市場表現(xiàn)開始轉(zhuǎn)入低谷，2005年只有第一季度的兩只IPO上市，而且市場反應(yīng)平平。但是，美國的MediciNova公司于2005年在日本上市，是第一家在日本上市的美國生物技術(shù)公司，MediciNova公司得到了日本投資公司的鼎力支持。2006年沒有一家生物技術(shù)企業(yè)公開上市發(fā)行。

4 日本生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展策略

4.1 聯(lián)合以求生存

國內(nèi)外制藥公司和生物技術(shù)公司合作項目的增加是日本生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增長動因之一。這些合作使日本成為生物技術(shù)和藥物創(chuàng)新的國際中心，并在全球的藥物研發(fā)中具有很強(qiáng)競爭力。2004年，藤澤藥品公司和山之內(nèi)制藥公司宣布合并，形成一個新的公司，稱為Astellas制藥公司。同年，大日本制藥公司和住友制藥公司宣布合并，形成了大日本住友制藥株式會社。三共和第一制藥的合并也于同年完成。第一制藥三共株式會社超過了新建立的Astellas，成為日本的第二大制藥企業(yè)。年底時，帝國制藥和Grelan制藥合并，三菱化學(xué)和三菱制藥合并。

日本的生物技術(shù)公司為了加快發(fā)展，也在與國外公司協(xié)商合作協(xié)議。2004年，日本的制藥公司與國外的生物技術(shù)公司協(xié)商的交易有55筆。其中，武田公司付給美國BioNumerik制藥公司5 200萬美元換取一種處于臨床Ⅲ期的化療輔助制劑在美國和加拿大的銷售權(quán)。2006年，日本有60起日本公司與國際生物技術(shù)公司的合作。大多數(shù)合作是在發(fā)現(xiàn)和研究領(lǐng)域，致力于產(chǎn)品流程的開發(fā)，例如武田制藥公司與美國的XOMA的合作，選擇了XOMA公司的多靶標(biāo)治療抗體研發(fā)項目；Astellas公司與美國FibroGen生物技術(shù)公司達(dá)成8.15億美元合同進(jìn)行貧血生物藥物的研發(fā)。2007年12月，美國Quark生物技術(shù)公司與大阪大學(xué)在腎病治療方面開始合作研究。而FibroGen公司獲得了Astellas制藥公司3億美元的前期投資[7]。

4.2 全球性并購?fù)苿影l(fā)展

當(dāng)日本開始促進(jìn)生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展，生物醫(yī)藥類公司面臨國內(nèi)市場的挑戰(zhàn)時，日本企業(yè)于2005年走向全球，尋找獲利機(jī)會和與外國的同類公司的戰(zhàn)略聯(lián)盟。東京的Sosei公司以1.065億英鎊（1.96億美元）并購了英國的Arakis公司，并購的公司將拓寬產(chǎn)品線，在臨床研發(fā)的早期和晚期階段有更多的候選產(chǎn)品。Takara生物公司以6 000萬美元購買了美國Becton Dickinson公司的子公司Clontech實驗室。這一交易使Takara進(jìn)入了Clontech在美國市場的交易網(wǎng)。2005年，武田公司以2.70億美元收購了美國生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)Syrrx Inc，然后又收購了英國的Paradigm Therapeutics公司。2008年4月，武田公司將重點(diǎn)放在收購美國的生物技術(shù)公司上，以88億美元收購了美國生物技術(shù)公司Millennium公司，這也是歷史上日本制藥企業(yè)進(jìn)行的最大一筆收購。

4.3 技術(shù)許可獲得利潤

與大型制藥公司一樣，日本生物技術(shù)公司也在尋找各種合作以開發(fā)新的產(chǎn)品并獲得利潤。BioMatrix研究公司是東京大學(xué)的一家小公司，與英國牛津基因技術(shù)公司達(dá)成技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，BioMatrix有權(quán)在日本生產(chǎn)牛津的寡核苷酸技術(shù)專利產(chǎn)品并銷售。同時，AnGes公司作為第一家在東京證券市場上市的日本生物技術(shù)公司，與美國的Vical公司達(dá)成協(xié)議，研發(fā)并銷售其癌癥免疫治療藥物。另外，日本EnBioTec實驗室與Tripos公司合作，進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物核受體的研發(fā)。

5 結(jié)語

日本一直擁有雄厚的專家技術(shù)資源，包括基因分析、基因重組、蛋白質(zhì)工程、糖工程、生物信息以及基因組藥物創(chuàng)制等關(guān)鍵領(lǐng)域。生物技術(shù)園區(qū)的發(fā)展也創(chuàng)造了很好的條件，包括正在逐步進(jìn)行的制度改革等。但是，成功的關(guān)鍵還是有賴于生物技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)品商業(yè)化的能力。更多的藥物進(jìn)入審批程序、更多的全球臨床試驗項目將加速生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)程。

[1]國家發(fā)展與改革委員會.日本政府制定生物產(chǎn)業(yè)立國的國家戰(zhàn)略[J].中國高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展年鑒,2003.

[2]吳曙霞，雷霆，武士華.技術(shù)預(yù)見與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新[J].中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理,2007,1(3):26-34

[3]鄭風(fēng)田.日本生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)政策評述及啟示[J].科學(xué)學(xué)研究,2006,24(Z2):30-33.

[4]李靜潭.中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式研究[L].北京化工大學(xué),2006:45-57.

[5]安永全球生物技術(shù)部.2005年度全球生物技術(shù)報告[R].紐約:安永公司,2006.1.

[6]安永全球生物技術(shù)部.2006年度全球生物技術(shù)報告[R].紐約:安永公司,2007.1.

[7]安永全球生物技術(shù)部.2007年度全球生物技術(shù)報告[R].紐約:安永公司,2008.1.

The status quo and prospect on the development of Japan's biomedical industry

ZHANG Zhiran1,DIAO Tianxi2,GAO Yunhua2
(1.Department of Pharmacy,PLA 210 Hospital,Dalian 116021,China;2.Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

The field of biotechnology is changing rapidly in Japan,the challenges that faced to some large Japanese pharmaceutical companies and enterprises are the policy reforms and foreign competitors,which are in control of Japan's biotechnological research and developmental resource.At the same time,with the public equity investment in such field is dying down,the growth of Japan's emerging biotechnology are also encounter challenges such as funds.In this paper,the promotion of policy,the status quo of industry,the capital market and the main M&A League of enterprises and industries have been analyzed,meanwhile,the prospects of biotechnology in Japan have been looking ahead.

Japan;Biomedical industry;Status quo fo development

F752

C

1673-7210（2010）01（a）-141-03

2009-08-10）