基于化學(xué)、體內(nèi)過程和代謝組學(xué)的甘草 解毒作用研究概況

王志琪　張序晴　王尚堯　陳燕盈　彭蘭　李賽　曾嶸

〔摘要〕 甘草是一味可以解百毒、調(diào)和諸藥的中藥。通過研究甘草對有毒中藥/毒性成分及其體內(nèi)變化過程的影響和甘草對生物體內(nèi)小分子代謝物的作用來探索其配伍減毒的機(jī)制，有助于更好地認(rèn)識甘草與有毒中藥/毒性成分的配伍規(guī)律。主要從化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和代謝組學(xué)3個(gè)方面介紹了甘草減緩有毒中藥/毒性成分的作用及相關(guān)機(jī)制。

〔關(guān)鍵詞〕 甘草;化學(xué);超分子化學(xué);體內(nèi)過程;代謝組學(xué);解毒;減毒

〔中圖分類號〕R28? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.030

An Overview of Licorice Detoxification Research Based on Chemistry，

Pharmacokinetics， and Metabolomics

WANG Zhiqi1， ZHANG Xuqing2， WANG Shangyao1， CHEN Yanying1， PENG Lan2， LI Sai2， ZENG Rong1

（1. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. Graduate School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Licorice is a Chinese medicine which has the effects of reconciling various medicines and resolving hundreds of toxins. Its mechanism of compatibility and attenuation is explored by studying the effects of licorice on toxic Chinese medicines/components and their changing process in vivo and on small molecule metabolites in vivo， so as to better understand the laws of compatibility of licorice with other toxic Chinese medicines/components. In this paper， the effects of licorice on toxic Chinese medicines/components and related mechanisms are introduced from three aspects： chemistry， pharmacokinetics， and metabolomics.

〔Keywords〕 licorice; chemistry; supramolecular chemistry; process; in vivo; metabolomics

《中華人民共和國藥典》中記載甘草（Glycyrrhizae Radix）是來源于“豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、脹果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat）.或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根和根莖”。其性甘、味平，具有“補(bǔ)脾益氣，淸熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥”等功效[1]。甘草在各類方劑中使用頻次高，素有“十方九草”之說。本文主要總結(jié)了近年來甘草與毒性中藥/毒性成分之間的經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)和超分子化學(xué)研究，及其對毒性中藥/毒性成分體內(nèi)過程的影響和代謝組學(xué)的研究。

1 甘草以化學(xué)為基礎(chǔ)的解毒作用

已有的甘草解毒作用研究常與其化學(xué)成分密切關(guān)聯(lián)。甘草的主要化學(xué)成分有黃酮類（如，甘草素、甘草苷等）、三萜類（如，甘草酸、甘草次酸等）、生物堿和多糖[2]。一般認(rèn)為，甘草與有毒中藥配伍時(shí)其所含的甘草酸發(fā)生的酸堿中和反應(yīng)及其水解產(chǎn)物與毒物發(fā)生的結(jié)合反應(yīng)是常見的解毒反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)甘草中的甘草酸可與馬錢子中的生物堿發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成沉淀，以此降低生物堿的含量而解毒[3]。甘草酸在肝臟中分解可生成葡萄糖醛酸和甘草次酸，其中葡萄糖醛酸能與體內(nèi)含有羰基或羧基的毒性成分等結(jié)合，形成低毒或無毒的化合物由尿排出，從而達(dá)到解毒的效果[4]。

兩種或多種化學(xué)物質(zhì)之間的相互作用，除經(jīng)典分子化學(xué)方式外，即原子之間以化學(xué)鍵相互作用，還可通過非化學(xué)鍵相互作用。研究分子間通過非化學(xué)鍵相互作用而生成的分子聚集體的化學(xué)被稱為超分子化學(xué)，1987年，3位化學(xué)家因在超分子化學(xué)上的成就獲得了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)[5]。超分子化學(xué)被認(rèn)為能模仿自然界已存在物質(zhì)的許多結(jié)合方式及特殊功能，其研究包括主客體化學(xué)、分子識別化學(xué)和自組裝化學(xué)3種類型或研究階段[6]。其中，主客體化學(xué)又稱為大環(huán)化學(xué)，研究的是主體洞穴（即大環(huán)，如藥物載體）包裹客體（即小分子，如藥物）的超分子化學(xué)。

甘草次酸一直被認(rèn)為是甘草的主要解毒成分之一，而早在1991年研究者就發(fā)現(xiàn)肝臟中有甘草次酸的特異性結(jié)合蛋白[5]。從經(jīng)典化學(xué)的角度看，這很可能正是甘草次酸與肝臟中某種蛋白質(zhì)之間易于形成化學(xué)鍵。另一方面，大環(huán)化學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)將甘草次酸（客體小分子）包裹于硫酸殼聚糖納米顆粒（主體大分子）內(nèi)，則其肝靶向作用更加快速而顯著[7];無獨(dú)有偶，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)以甘草次酸-聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物為大分子洞穴（主體）裝載穿心蓮內(nèi)酯（客體）后，該膠束不僅在肝臟中保留時(shí)間更長，還具有更好的腫瘤治療效果[8]。上述研究從經(jīng)典化學(xué)和超分子化學(xué)的不同視角證明甘草次酸的解毒活性與其趨肝性相關(guān)。

自組裝化學(xué)也屬于超分子化學(xué)，其中蛋白質(zhì)分子自組裝是指特定蛋白結(jié)構(gòu)單元（即蛋白質(zhì)亞基）之間因結(jié)構(gòu)互補(bǔ)和對稱驅(qū)動(dòng)的正確方向自發(fā)形成有序結(jié)構(gòu)的行為[9]。甘草中的甘草蛋白可通過自組裝形成穩(wěn)定的顆粒。那么甘草解毒作用與這種現(xiàn)象又是否有關(guān)呢？Ke等[10]在研究甘草與烏頭配伍時(shí)證實(shí)：甘草蛋白通過自組裝形成的納米顆?？膳c烏頭堿結(jié)合，注射甘草蛋白-烏頭堿納米顆粒和甘草-烏頭合煎液的小鼠均出現(xiàn)輕度停藥后可緩解的不良反應(yīng)，無死亡;而注射烏頭堿或?yàn)躅^單煎液可使小鼠發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)并全部死亡。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示甘草的解毒作用可能與甘草蛋白自組裝有關(guān)。

2 甘草與體內(nèi)過程相關(guān)的解毒作用

中藥藥動(dòng)學(xué)是指在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用數(shù)學(xué)原理與方法，定量地對中藥（組分、有效部位、單味藥或復(fù)方）在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程及其規(guī)律進(jìn)行描述。中藥的體內(nèi)過程是中藥藥動(dòng)學(xué)研究的主要內(nèi)容之一，而中藥復(fù)雜體系的特征決定了中藥體內(nèi)過程研究也是中藥藥動(dòng)學(xué)研究的難點(diǎn)。早期的中藥藥動(dòng)學(xué)研究主要采用生物效應(yīng)法，而為獲得藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)通常需要測定藥物濃度，特別是血藥濃度，目前中藥藥動(dòng)學(xué)研究的熱點(diǎn)是構(gòu)建復(fù)方藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PK-PD）結(jié)合模型。甘草藥動(dòng)學(xué)的研究始于20世紀(jì)70年代，甘草藥動(dòng)學(xué)研究概況見圖1，其中包含了甘草及其配伍藥物的藥動(dòng)學(xué)研究[11-27]。從圖1可見，在開展甘草相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)研究近40年以來，其研究方法上以血藥濃度法為主，定量指標(biāo)多選擇生物樣本中的藥物活性/毒性成分/成分群，分離檢測則一般應(yīng)用各類色譜技術(shù)，藥-時(shí)數(shù)據(jù)解析上以房室模型擬合為多。

2.1? 配伍甘草對有毒成分體內(nèi)過程的影響

在藥動(dòng)學(xué)的研究中，一般將機(jī)體對藥物的作用分為吸收、分布、代謝、排泄4種類型，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可直觀反映藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。其中房室模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）主要反映藥物的吸收、分布情況;半衰期（t1/2）和清除率（CL）主要反映藥物的代謝、排泄情況。從已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，甘草對中藥毒性成分的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的基本影響為增大Tmax和CL，減小Cmax、AUC和t1/2，即甘草可延緩毒物的吸收和分布，加快其代謝和排泄。

2.1.1? 甘草對有毒成分吸收、分布的影響? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘草可以通過抑制有毒成分在體內(nèi)的吸收和分布而產(chǎn)生減毒效果。如大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)影響的研究顯示，甘草可使士的寧的Tmax延長，AUC和Cmax降低，并降低馬錢子堿的Cmax[28];配伍甘草可使附子中的烏頭堿在大鼠體內(nèi)的Tmax延遲，Cmax降低[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)附子與甘草配伍在延遲次烏頭堿在大鼠體內(nèi)Tmax的同時(shí)增大其吸收量[18]。研究者們推測甘草的解毒作用可能與延緩了烏頭堿的吸收有關(guān)，而甘草所含的皂苷類成分的表面活性作用則可能與次烏頭堿的吸收增加有關(guān)。

2.1.2? 甘草對有毒成分排泄、代謝的影響? 研究顯示甘草可加快有毒成分在體內(nèi)的代謝和排泄，降低其在體內(nèi)的蓄積，從而發(fā)揮減毒作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)附子配伍甘草后，烏頭堿在大鼠體內(nèi)的t1/2縮短，提示烏頭堿消除增快[21];有研究者認(rèn)為甘草可能通過促進(jìn)雷公藤內(nèi)酯在體內(nèi)的代謝和排泄以及降低組織藥物濃度而緩解雷公藤的毒性[16];韓剛等[17]證實(shí)甘草與大黃配伍后可以加快大黃酸的代謝;衛(wèi)平等[25]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，甘草與麻黃配伍可以不同程度地加快麻黃類生物堿成分在不同組織和器官中的消除。

2.2? 甘草解毒作用與Caco-2細(xì)胞P-糖蛋白

Caco-2細(xì)胞模型是研究藥物吸收的經(jīng)典體外模型和重要工具[29]，而細(xì)胞膜的P-糖蛋白（P-gp，即ABCB1）在外源性物質(zhì)的清除中起主要作用[30]。配伍甘草減毒的作用環(huán)節(jié)之一可能是甘草調(diào)控Caco-2細(xì)胞P-gp功能與表達(dá)以延緩或減少有毒中藥/毒性成分的吸收。研究表明甘草提取物及甘草甜素、甘草次酸和甘草苷均能增強(qiáng)Caco-2的P-gp的功能和表達(dá)[31-32];葉敏通過Caco-2細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)甘草苷不僅能夠顯著抑制馬錢子堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，還能增強(qiáng)P-gp對次烏頭堿的外排作用[33]。

2.3? 甘草影響細(xì)胞色素P450以解毒

由I相代謝和II相代謝組成的生物轉(zhuǎn)化是藥物體內(nèi)過程的重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞色素P450（CYP450）是催化I相氧化反應(yīng)的主要酶系統(tǒng)，約占藥酶的75%[34]。在體內(nèi)參與藥物代謝的CYP450主要為CYP1、CYP2、CYP3家族中的7種亞型，其中CYP3家族是藥物代謝的主要酶[35]。甘草對CYP酶的誘導(dǎo)或抑制作用可能是解毒作用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)甘草對吸煙者有減毒作用。因?yàn)殚L期飲用甘草飲料可誘導(dǎo)CYP450，從而通過加速機(jī)體對煙草中尼古丁的代謝;而在甘草的作用下尼古丁更多地轉(zhuǎn)化為可替寧及尼古丁氮氧化物，這些親水型的代謝產(chǎn)物也更易于排泄，從而解毒[36];劉星雨[37]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，甘草水提物可以通過誘導(dǎo)CYP3A4發(fā)揮對雷公藤內(nèi)酯醇的解毒作用;邢盼盼等[38]的研究表明，甘草對馬錢子解毒的重要機(jī)制可能是甘草次酸抑制CYP2E1和CYP1A2，以及甘草所含的甘草苷可拮抗馬錢子堿誘導(dǎo)的CYP450酶異常變化。實(shí)驗(yàn)研究還顯示，甘草及其不同活性成分對CYP450不同亞型作用不完全一致。如甘草酸可以抑制CYP2E1和CYP1A2，誘導(dǎo)CYP3A4[39];甘草次酸可以抑制CYP2C19[39]、CYP2E1[40]和CYP3A4[41]，誘導(dǎo)CYP1A2[42]。

甘草影響細(xì)胞色素P450的機(jī)制可能是與羥化反應(yīng)有關(guān)。早期發(fā)現(xiàn)CYP450可催化甘草次酸C-22α和C-24位置上的羥化反應(yīng)[43]，近期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果間接證明甘草次酸可以抑制CYP3A4和CYP2C19介導(dǎo)的羥化作用[39]。

2.4? 甘草誘導(dǎo)II相藥物代謝酶以解毒

甘草的解毒作用可能還與誘導(dǎo)II相代謝反應(yīng)酶從而加速毒物/有毒成分的代謝有關(guān)。相對于I相代謝，因藥物II相代謝產(chǎn)物通常水溶性更高，故藥物II相代謝往往被認(rèn)為更具有解毒作用。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）催化的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)被認(rèn)為是肝臟中的主要解毒過程，甘草中的甘草素則具有誘導(dǎo)UGT以及結(jié)合肝中葡萄糖醛酸的能力[44-45];甘草中提取的脫氫脂肪酶C可誘導(dǎo)多種II相酶以解毒[46]。有研究發(fā)現(xiàn)Nrf2/ARE信號通路介導(dǎo)了甘草對II相代謝酶和III相轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，故甘草誘導(dǎo)II相解毒酶的機(jī)制可能與Nrf2通路有關(guān)[47-48]。

3 甘草解毒的代謝組學(xué)研究

代謝組學(xué)是一種表征和量化生物體內(nèi)小分子代謝物的方法，能整體、動(dòng)態(tài)地觀察機(jī)體的代謝反應(yīng)，該方法符合中藥多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，與中藥作用的整體性相輔相成，近幾年被廣泛應(yīng)用于配伍的研究[49]。

目前復(fù)方代謝組學(xué)的主要研究方法為對比配伍前后尿液中代謝物譜或（活性/毒性）生物標(biāo)志物的變化，甘草能通過影響有毒中藥/毒性成分的代謝組學(xué)達(dá)到解毒效果。2014年，研究者利用核磁共振波譜法進(jìn)行了甘草次酸配伍新烏頭堿的代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)甘草次酸可緩解大鼠體內(nèi)的由新烏頭堿所引起的氨基酸代謝異常，而新烏頭堿的毒性作用主要表現(xiàn)為干擾機(jī)體氨基酸的生物合成[50]。故該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示某些易于檢測的氨基酸可作為衡量新烏頭堿毒性（活性）大小的定量指標(biāo)。一般認(rèn)為，雷公藤中的雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮的毒性作用可能與其影響機(jī)體的色氨酸、泛酸及卟啉代謝有關(guān)。甘草提取物對雷公藤內(nèi)酯酮所致毒性反應(yīng)的代謝組學(xué)的干預(yù)作用實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：甘草的解毒作用主要表現(xiàn)為可調(diào)節(jié)色氨酸等的代謝及與雷公藤內(nèi)酯酮毒性有關(guān)的4個(gè)毒性生物標(biāo)志物水平[51]。

代謝組學(xué)研究表明甘草還可從緩解化學(xué)藥物的不良反應(yīng)，即甘草對化學(xué)藥物的配伍減毒也具有極大的實(shí)用價(jià)值。如實(shí)驗(yàn)表明，甘草可以抑制脂肪酸代謝的逆轉(zhuǎn)，減輕大劑量對乙酰氨基酚對肝臟的損害[52]。此外，代謝組學(xué)還可對甘草進(jìn)行非靶點(diǎn)代謝分析[53]，如通過化學(xué)計(jì)量方法（PCA，HCA）闡明其代謝物組成模式的主要差異，從而突出相應(yīng)的分子標(biāo)記，以便于后繼的甘草配伍代謝組學(xué)研究。近年來DNA條碼法在藥物尤其是植物藥的研究中得到了應(yīng)用[54]，因該方法與代謝組學(xué)在研究配伍解毒方面具有一致性和互補(bǔ)性，故，也可通過DNA條碼來了解甘草的化學(xué)特性和代謝特性。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)有的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)甘草及其成分或制劑具有解毒作用，但甘草解毒作用機(jī)制尚待闡明，其與有毒藥物劑量配比和減毒存效作用之間關(guān)系的科學(xué)內(nèi)涵仍未完全明晰。定量研究甘草的解毒作用、機(jī)制和規(guī)律，既有助于闡明其緩和藥性的理論基礎(chǔ)，也可為其臨床上的合理用藥提供指導(dǎo)。

研究甘草解毒成分發(fā)現(xiàn)，甘草中的甘草酸、甘草次酸、甘草蛋白等與其解毒作用關(guān)系密切。因此，在甘草發(fā)揮解毒功效時(shí)，可考慮將這些解毒成分的含量作為評價(jià)其解毒的質(zhì)量評價(jià)與控制指標(biāo)。另一方面，甘草中的生物大分子甘草蛋白在加熱的條件下可經(jīng)自組裝形成納米顆粒，該顆粒的包埋特性與其解毒作用可能有關(guān)[55]。所以，也可從膠體和超分子化學(xué)的角度進(jìn)一步探索甘草解毒機(jī)制。

目前，甘草配伍的藥動(dòng)學(xué)研究的主要思路是先應(yīng)用色譜方法檢測生物樣本中的藥物濃度，以此獲得藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，再經(jīng)數(shù)學(xué)模型擬合來測算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。隨著PK-PD模型在藥動(dòng)學(xué)研究中的發(fā)展，今后的研究可以更多地將血藥濃度法與生物效應(yīng)法相結(jié)合，通過中藥譜動(dòng)學(xué)建立毒效成分的濃度-時(shí)間關(guān)系，通過中藥譜效學(xué)建立解毒的效應(yīng)-時(shí)間關(guān)系，并以此計(jì)算譜效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)對甘草與有毒中藥配伍解毒的定量研究。還可通過探索生物標(biāo)志物的濃度-時(shí)間關(guān)系，以揭示甘草與有毒中藥配伍減毒存效/增效的定量規(guī)律。

代謝組學(xué)對中藥的毒性評估和尋找解毒方法具有極其重要的意義，生物標(biāo)志物的確定有助于明確代謝物組中代謝物的相互作用[56]。甘草配伍減毒的代謝組學(xué)研究顯示該方法的應(yīng)用仍存在著一些問題和挑戰(zhàn)，如大多數(shù)分析只能定性分析而難以定量;代謝產(chǎn)物過于復(fù)雜，現(xiàn)有技術(shù)不能夠全面地分析代謝產(chǎn)物等等[57]。

綜上所述，在總結(jié)甘草臨床配伍用藥規(guī)律的基礎(chǔ)上，借助現(xiàn)代色譜技術(shù)，應(yīng)用代謝組學(xué)和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，是研究其配伍減毒定量規(guī)律的可行范式，這些研究將為甘草及相關(guān)制劑的研發(fā)、質(zhì)量控制和合理使用提供依據(jù)。

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