錢(qián)燕妮 綜述 趙守琴 審校

耳硬化癥的病因及治療

錢(qián)燕妮1綜述 趙守琴1審校

耳硬化癥（otosclerosis）又名耳海綿化癥（otospongiosis），是一種以原發(fā)性迷路包囊骨海綿樣變性為病理特征的內(nèi)耳疾病。其顳骨病理特征為骨迷路包囊灶性骨質(zhì)吸收，髓腔擴(kuò)大，血管增多，呈海綿樣變，破骨、成骨現(xiàn)象可同時(shí)存在［1］。臨床耳硬化癥的發(fā)病率隨種族和地區(qū)不同而有所不同。白種人的發(fā)病率最高，為0.3%～0.5%，黃種人則被認(rèn)為是此病的低發(fā)種族［2］。然而，組織學(xué)上耳硬化癥的發(fā)病率遠(yuǎn)比臨床的發(fā)病率高，約為2.5%［3］。本病的男女發(fā)病率之比為1：1.85，高發(fā)年齡為20～50歲，高峰在30～40歲之間。因病變侵犯的部位和范圍不同，臨床特征可表現(xiàn)為隱匿型、傳導(dǎo)性聾、感音神經(jīng)性聾及混合性聾，部分伴有眩暈癥狀［1］。

1 病因

耳硬化癥的病因迄今尚未完全明確，主要有以下幾方面因素：遺傳學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、病毒感染、免疫因素、酶學(xué)說(shuō)等。

1.1 遺傳因素 耳硬化癥通常發(fā)生在一些特定的家系中，所以遺傳因素被認(rèn)為與其發(fā)病有關(guān)聯(lián)。張素珍等［4］對(duì)13名有家族史的耳硬化癥患者進(jìn)行家系分析，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡相近似，85%在20～30歲之間，同一家系中先罹患耳的側(cè)別相同，聽(tīng)力損失的程度和類(lèi)型相似，顯微手術(shù)見(jiàn)同一家系中鐙骨足板病變類(lèi)型完全一致，雖然未進(jìn)一步定位相關(guān)基因位點(diǎn)，但這一結(jié)果也體現(xiàn)了遺傳因素與本病有關(guān)。

目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)與耳硬化癥發(fā)病相關(guān)的基因位點(diǎn)。Tomek等［5］對(duì)印度一個(gè)耳硬化癥大家系進(jìn)行研究，運(yùn)用了分布在基因組上的全部標(biāo)記物對(duì)該家系進(jìn)行基因連鎖分析，結(jié)果顯示位于染色體15q25－q26區(qū)域內(nèi)的一個(gè)14.5 c M（centimorgan）片斷與該家系發(fā)病有關(guān)，這是與耳硬化癥相關(guān)的第一個(gè)基因位點(diǎn)，被命名為OTSC1。2001年Van Den等對(duì)比利時(shí)的一個(gè)耳硬化癥家系進(jìn)行研究，在排除了已知的15號(hào)染色體上的位點(diǎn)后，明確了第二個(gè)基因位點(diǎn)OTSC2，它位于染色體7q34－q36區(qū)域，是一個(gè)16.0 c M的片斷。2002年Van Den Bogaert等又研究了另外九個(gè)家系（七個(gè)為比利時(shí)家系，兩個(gè)為荷蘭家系），其中共有53人發(fā)病，20人正常，基因連鎖分析結(jié)果顯示其中兩個(gè)家系為OTSC2，而其余七個(gè)家系均排除了OTSC1和OTSC2，認(rèn)為至少有3個(gè)基因位點(diǎn)與本病有關(guān)［6］。Chen等［7］對(duì)塞浦路斯一個(gè)耳硬化癥家系進(jìn)行研究，在排除了已知的OTSC1和OTSC2后，發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)基因位點(diǎn)OTSC3，它位于染色體6p21.3－p22.3區(qū)域，是一個(gè)17.4 c M的片斷，該基因位點(diǎn)包含了部分HLA區(qū)域。2004年Van Den等［8］通過(guò)對(duì)荷蘭一個(gè)耳硬化癥家系研究發(fā)現(xiàn)了第五個(gè)基因位點(diǎn)OTSC5，它位于染色體3q22－q24區(qū)域，是一個(gè)15.5 c M的片斷，同時(shí)，該學(xué)者還提到第四個(gè)基因位點(diǎn)OTSC4，早已被人類(lèi)基因組命名委員會(huì)（human genome organisation nomenclature committee，HUGO）預(yù)留，由于相應(yīng)的基因還未被克隆出來(lái)，所以一直未公開(kāi)。此后Brownstein等［9］通過(guò)對(duì)以色列一個(gè)耳硬化癥家系的研究才明確OTSC4位于染色體16q21－q23.2區(qū)域，是一個(gè)10.5 c M的片斷，它包含了幾個(gè)與免疫系統(tǒng)和骨組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的基因。Thys等［10］通過(guò)對(duì)希臘一個(gè)耳硬化癥家系的研究，發(fā)現(xiàn)了第七個(gè)基因位點(diǎn)OTSC7，它位于6q13－q16.1區(qū)域，是一個(gè)13.4 c M的片斷。此外，HUGO已經(jīng)報(bào)告了第六個(gè)基因位點(diǎn)OTSC6，但是相關(guān)的連鎖研究還未發(fā)表。

1.2 內(nèi)分泌因素 由于耳硬化癥多發(fā)于女性，且妊娠與絕經(jīng)能激發(fā)并加重病情，故長(zhǎng)期以來(lái)內(nèi)分泌因素被認(rèn)為與耳硬化癥有關(guān)。William等［11］對(duì)已進(jìn)行鐙骨足板切除術(shù)女性患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，將所有患者分為妊娠組（曾經(jīng)妊娠的患者）和非妊娠組（不曾妊娠的患者），檢測(cè)術(shù)前和術(shù)后的氣骨導(dǎo)聽(tīng)閾及言語(yǔ)識(shí)別率，對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，妊娠組的平均氣骨導(dǎo)聽(tīng)閾不比非妊娠組差，相反，妊娠組術(shù)前和術(shù)后的平均骨氣導(dǎo)聽(tīng)閾較非妊娠組好，兩組之間的言語(yǔ)識(shí)別率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此外在妊娠組內(nèi)妊娠次數(shù)與聽(tīng)力損失之間無(wú)顯著相關(guān)性，哺乳與聽(tīng)力損失之間也無(wú)相關(guān)性。因此妊娠是否是耳硬化癥的病因之一及其如何影響聽(tīng)力還有待進(jìn)一步研究。

此外，甲狀旁腺功能異常導(dǎo)致的鈣磷代謝異常也被認(rèn)為是耳硬化癥的致病因素之一。1979年Jensen等為證實(shí)這一學(xué)說(shuō)，測(cè)量了63例耳硬化癥患者骨中的無(wú)機(jī)物成分和血中鈣、磷的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳硬化癥患者血中鈣、磷和堿性磷酸酶的水平及骨中的無(wú)機(jī)物成分減少［12］。

1.3 病毒感染 1986年，Mckenna等在耳硬化癥病灶的成骨細(xì)胞中，特別是在耳硬化病變的吸收區(qū)域觀(guān)察到形態(tài)很象副粘病毒核衣殼的絲狀結(jié)構(gòu)，隨后的免疫組化研究顯示為麻疹病毒核衣殼和融合蛋白。1988年，Arnold等用免疫組織化學(xué)方法研究耳硬化癥患者的鐙骨足板，發(fā)現(xiàn)足板中骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和結(jié)締組織中有抗流行性腮腺炎、麻疹、風(fēng)疹病毒的抗原，故認(rèn)為耳硬化癥可能為上述病毒感染所啟動(dòng)的骨迷路包囊的炎性血管反應(yīng)或慢性炎癥。Tamas等［13］在耳硬化癥患者的鐙骨足板組織中發(fā)現(xiàn)麻疹病毒。麻疹病毒感染在耳硬化癥發(fā)生機(jī)制中可能是一個(gè)很重要的外界刺激因素，通過(guò)離體PCR方法可以從耳硬化癥組織中提取到麻疹病毒RNA，并且耳硬化癥患者其耳蝸外淋巴液中的抗麻疹病毒抗體水平高于血清中的水平［14］。2000年，Niedermeyer等［15］研究了上百例耳硬化癥患者，發(fā)現(xiàn)74%曾經(jīng)感染過(guò)麻疹病毒，18%曾接種過(guò)麻疹病毒疫苗，所有病例采用ELISA法測(cè)定血清麻疹病毒抗體，結(jié)果抗麻疹病毒IgG滴度范圍在1：2 000～1：10 000，抗麻疹病毒Ig M抗體均為陰性，對(duì)所獲標(biāo)本采用RT－PCR技術(shù)檢測(cè)麻疹病毒RNA，83%的樣本顯示陽(yáng)性結(jié)果。耳硬化癥病灶與內(nèi)耳淋巴液接觸密切，故有理由推測(cè)硬化灶的抗原可能脫落到外淋巴液中到達(dá)內(nèi)淋巴囊激發(fā)體液免疫反應(yīng)，刺激內(nèi)耳免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。但麻疹病毒導(dǎo)致耳硬化癥的具體機(jī)制仍不清楚。

1.4 免疫因素 1992年，Reshetnikov等［16］在耳硬化癥患者的耳蝸外淋巴液中測(cè)量出高水平的II型膠原抗體。Bujia等［17］通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)的方法也測(cè)到耳硬化癥患者的II、IX、XI型膠原抗體的水平升高。然而，1988年Solvsten等發(fā)現(xiàn)耳硬化癥患者和對(duì)照組之間的抗體水平并無(wú)區(qū)別。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也未在耳硬化癥的病變顳骨中發(fā)現(xiàn)II型膠原自身免疫反應(yīng)的組織學(xué)證據(jù)［18］。因此，免疫因素與耳硬化癥之間的關(guān)系有待更進(jìn)一步的研究。

1.5 酶學(xué)說(shuō) 耳硬化癥的病理特點(diǎn)是局部骨質(zhì)改變，在其成骨及破骨過(guò)程中有許多酶參與，一些研究也表明酶與耳硬化癥之間存在一定的聯(lián)系，如Ribari等［19］認(rèn)為蛋白水解酶在耳硬化癥骨重建過(guò)程中有著重要的作用，但是酶類(lèi)是否是耳硬化癥的始動(dòng)因素仍有待研究。

2 治療

2.1 手術(shù)治療 耳硬化癥目前以手術(shù)治療為主，但并非所有的耳硬化癥患者都能通過(guò)手術(shù)提高聽(tīng)力。早在1876年Kessel通過(guò)鼓膜切開(kāi)和耳道部分骨壁切除行鐙骨撼動(dòng)術(shù)，之后有學(xué)者相繼報(bào)道了手術(shù)效果。1938年Lempert一期內(nèi)耳開(kāi)窗術(shù)成功。1952年Rosen利用Lempert耳內(nèi)進(jìn)路作鐙骨撼動(dòng)術(shù)也獲得成功。但該術(shù)式也有局限性，術(shù)后鐙骨可能再次固定且有些鐙骨難以撼動(dòng)［1］。1956年Shea完成了首例現(xiàn)代鐙骨底板切除術(shù)，或稱(chēng)大孔開(kāi)窗技術(shù)，從而帶來(lái)了耳硬化癥治療的革命性進(jìn)步，但此后的臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)這種術(shù)式可對(duì)內(nèi)耳造成一定程度的損害，術(shù)后高頻骨導(dǎo)聽(tīng)閾可有所下降，且遠(yuǎn)期聽(tīng)力會(huì)進(jìn)一步下降。1962年Shea又報(bào)道了應(yīng)用Teflon活塞配合小孔開(kāi)窗技術(shù)治療耳硬化癥。1978年Fisch對(duì)Shea的小窗技術(shù)進(jìn)行了改良，取得了良好的療效［20］。1980年P(guān)erkins將氬激光用于小孔開(kāi)窗術(shù)。自氬激光首次用于鐙骨手術(shù)后，其它激光系統(tǒng)也逐漸應(yīng)用于臨床，目的是為了減小內(nèi)耳的損傷，事實(shí)上，鐙骨手術(shù)中感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降的主要原因是術(shù)中處理鐙骨底板時(shí)對(duì)迷路造成的損傷，尤其是前庭窗龕偏窄或鐙骨底板浮動(dòng)時(shí)，而激光的應(yīng)用能精確地控制術(shù)中的操作，提高了手術(shù)效果并減少了并發(fā)癥，這也促進(jìn)了小孔開(kāi)窗術(shù)的普及［21］。1995年Schonfeld［22］應(yīng)用CO2激光進(jìn)行鐙骨手術(shù)并找到了該手術(shù)所需的關(guān)鍵參數(shù)。人工鐙骨手術(shù)中應(yīng)用激光技術(shù)，可行鐙骨底板開(kāi)窗術(shù)、處理鐙骨肌腱與鐙骨上結(jié)構(gòu)。隨著激光技術(shù)在人工鐙骨手術(shù)中的應(yīng)用，鐙骨手術(shù)術(shù)后的效果明顯提高。目前CO2激光輔助人工鐙骨技術(shù)已經(jīng)成為歐美國(guó)家鐙骨手術(shù)的主流。各種手術(shù)術(shù)式在治療耳硬化癥方面均有較好的療效，可明顯改善術(shù)后聽(tīng)力，其中足板小孔開(kāi)窗術(shù)在改善聽(tīng)力及減少術(shù)后高頻聽(tīng)力損失和眩暈方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，是治療耳硬化癥較理想的術(shù)式［23］。目前，有關(guān)重度聽(tīng)力損失的晚期耳硬化癥患者的治療及療效的報(bào)道較少。有學(xué)者認(rèn)為此類(lèi)患者不宜行鐙骨手術(shù)，并建議佩戴助聽(tīng)器或行人工耳蝸植入來(lái)提高此類(lèi)患者的聽(tīng)力［24］。Calmels等［25］通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，人工耳蝸植入患者無(wú)論在主觀(guān)感覺(jué)上還是客觀(guān)檢查的結(jié)果都比鐙骨手術(shù)患者的好。Zaki等［26］觀(guān)察到鐙骨手術(shù)能提高此類(lèi)患者的聽(tīng)力。故當(dāng)患者耳蝸功能尚可時(shí)，應(yīng)首選鐙骨手術(shù)，當(dāng)鐙骨手術(shù)無(wú)效時(shí)，則考慮人工耳蝸植入。

2.2 非手術(shù)治療

2.2.1 氟化鈉 1994年Vartiainen等對(duì)280例耳硬化癥患者進(jìn)行氟化鈉治療，隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)行鐙骨手術(shù)的耳硬化癥患者中飲用低氟水的患者的聽(tīng)閾與飲用含氟正常的水的患者的聽(tīng)閾無(wú)顯著性差異，而未行手術(shù)治療的患者中飲用低氟水的患者的聽(tīng)閾與飲用含氟正常的水的患者的聽(tīng)閾有顯著性差異，因此得出飲用水中氟含量對(duì)未行手術(shù)治療的耳硬化癥患者有影響，而不會(huì)對(duì)手術(shù)后的耳硬化癥患者有顯著影響的結(jié)論［27］。體現(xiàn)了耳硬化癥的發(fā)生與地區(qū)飲用水中的含氟量相關(guān)，故氟化鈉可以用于該病的治療。耳硬化癥是一種局部骨組織代謝異常的疾病，Alexis等［28］研究后認(rèn)為氟化鈉可以有效地抑制其代謝過(guò)程中相關(guān)的酶類(lèi)，從而達(dá)到治療的效果。此外，二磷酸鹽類(lèi)藥物也能用于該病的治療，它能作用于破骨細(xì)胞從而降低破骨細(xì)胞的活性，達(dá)到治療目的［29］。

2.2.2 助聽(tīng)器 對(duì)于不適合進(jìn)行鐙骨手術(shù)治療的患者均可嘗試佩戴助聽(tīng)器，除了傳統(tǒng)助聽(tīng)器以外，植入式助聽(tīng)器（如骨錨式助聽(tīng)器、振動(dòng)聲橋）也可以幫助耳硬化癥患者達(dá)到一定的實(shí)用聽(tīng)力，便于進(jìn)行日常交流。Lawrence［30］將骨錨式助聽(tīng)器植入40例聽(tīng)力損失患者，其中部分為耳硬化癥患者，其植入后的聽(tīng)力較植入前大有改善。Dumon認(rèn)為在耳硬化癥患者行鐙骨足板造孔術(shù)的同時(shí)配合中耳振動(dòng)聲橋的植入不僅可以減小骨氣導(dǎo)差還能使骨導(dǎo)聲音得到更高的增益［31］。綜上所述，耳硬化癥的病因與許多因素有關(guān)，但并無(wú)定論，其治療除手術(shù)外可供選擇的方法并不多，其病因、發(fā)病機(jī)制及更好的治療措施等都有待進(jìn)一步深入研究。

1 楊偉炎.耳硬化癥的診斷與治療［J］.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2006，20：54.

2 黃選兆，汪寶吉.實(shí)用耳鼻咽喉科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998.973～977.

3 Declau F，Van Spaendonce M，Timmermans JP，et al.Prevalence of otosclerosis in an unselected series of temporal bones［J］.Otoloty＆Neurotoloty，2001，22：596.

4 張素珍，姜泗長(zhǎng)，楊偉炎，等.耳硬化癥的家族調(diào)查與分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，1993，18：267.

5 Tomek MS，Brown MR，Mani SR，et al.Localization of a gene for otosclerosis to chromosome 15q25－q26［J］.Hum Mol Genet，1998，7：285.

6 Van Den BK，Govaerts PJ，De Leenheer EM，et al.Otosclerosis：A genetically helerogeneous disease，involving at least three different genes［J］.Bone，2002，30：624.

7 Chen W，Campbell CA，Green GE.Linkage of otosclerosis to a third locus（OTSC3）on human chromosome 6p21.3－22.3［J］.J Med Genet，2002，39：473.

8 Van Den BK，De Leenheer EM，Chen W.A fifth locus for otosclerosis，OTSC5，maps to chromosome 3q22－24［J］.Med Genet，2004，41：45.

9 Brownstein Z，Goldfarb A，Levi H.Chromosomal mapping and phenotypic characterization of hereditary otosclerosis linked to the OTSC4 locus［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2006，132：416.

10 Thys M，Van Den BK，Iliadou V，et al.A seventh locus for otosclerosis，OTSC7，maps to chromosome 6q13－16.1［J］.European Journal of Human Genetics.2007，15：362.

11 William H，Leonard P，Arnold G，et al.Dose pregnancy affect otosclerosis［J］？The Laryngoscope，2005，115：1 833.

12 Jensen KJ，Elbrond O，Hansen HH.Bone mineral content in osteogenesis imperfecta tarda and in otosclerosis［J］.Journal of Laryngology＆Otology，1979，93：697.

13 Tamas K，Jozsef K，Laszlo Z，et al.Measles virus prevalence in otosclerotic stapes footplate samples［J］.Otoloty＆Neurotology，2004，25：451.

14 Niedermeyer HP，Gantumur T，Neubert WJ.Measles virus and otosclerosis［J］.Oto Rhino Laryngology，2007，65：86.

15 何建國(guó)，節(jié)譯.持續(xù)麻疹病毒感染——耳硬化癥可能的病因［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊(cè)，2002，26：140.

16 Reshetnikov NN，Popova TI.Ig A，Ig M and IgG levels and antibodies to native DNA and collagen type IIin the perilymph of patients with otosclerosis［J］.Vestn Otorinolaryngol，1992，3：14.

17 Bujia J，Burmester G.The presence of antibodies directed against specific cartilagenous collagens in patients with otosclerosis［J］.Acta Otorrinolaringologica Espanola，1993，44：277.

18 Menger DJ，Tange RA.The aetiology of otosclerosis：A review of the literature［J］.Clin Otolaryngol，2003，28：112.

19 Ribari O，Sziklai I，Kiss GJ.Proteolytic enzymes in otosclerosis.Significance of proteolytic enzymes in otosclerotic bone remodelling［J］.Jorunal of Oto－Rhino－Laryngology，1987，49：282.

20 Shea JJ.Thirty years of stapes surgery［J］.Otolaryngol，1988，102：14.

21 Parrilla C，Galli J，F(xiàn)etonib AR，et al.Erbium：Yttrium－aluminum－garnet laser stapedotomy－A safe technique［J］.O-tolaryngology Head and Neck Sugery，2008，138：507.

22 Schonfeld U，Prapavat V.Effects of pulsed laser systerms on stapes footplate［J］.Laser Surg Med，1997，21：341.

23 謝南屏，嚴(yán)星，陳國(guó)強(qiáng).不同術(shù)式治療耳硬化癥的療效比較［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2006，20：735.

24 Ruckenstein MJ，Rafter KO，Montes M.Management of far advanced otosclerosis in the era of cochlear implantation［J］.Otol Neurotol，2001，22：471.

25 Calmels MN，Viana C，Wanna G.Very far－advanced otosclerosis：stapedotomy or cochlear implantation［J］.Acta Oto－Laryngologica，2007，127：574.

26 Zaki Z，Wiener V，Corre A，et al.Far－advanced otosclerosis［J］.Laryngologie Otologie Rhinologie，2006，127：127.

27 Vartiainen E，Karjalainen S，Nuutinen J，et al.Effect of dringking water fluoridation on hearing of patients with otosclerosis in a low fluoride area：a follow－up study［J］.The American Journal of Otology 1994，15：545.

28 Alexis BG，Brigitte E，Maurice B，et al.Increased activity of the diastrophic dyaplasia sulfate transporter in otosclerosis and its inhibition by sodium fluoride［J］.Otology＆Neurotology，2003，24：854.

29 Brookler K.Medical treatment of otosclerosis：Rationale for use of bisphosphonates［J］.International Tinnitus Journal，2008，14：92.

30 Lawrence R，Howard F，Karen M，et al.Hearing rehabilitation using the BAHA bone－anchored hearing aid：Results in 40 patients［J］.Otology＆Neurotology，2001，22：328.

31 Dumon T.Vibrant soundbridge middle ear implant in otosclerosis：Technique－indication［J］.Advances in Oto Rhino Laryngology，2007，65：320.

（2009－06－24收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.030

R764.32

A

1006－7299（2010）04－0404－04

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）