李梅梅,孫培莉,黃 茂

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇南京,210029)

現(xiàn)將本院近幾年中收治的在使用抗結(jié)核藥物時,發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的4例病例介紹如下。

1 臨床資料

病例1,男,84歲。平時體健,多素食。因陣發(fā)性干咳1個月,發(fā)熱、胸悶氣喘半個月于2003年6月16日以“右側(cè)胸腔積液原因待查”入院。入院時查體:體溫37.8℃,脈搏110次/min,精神欠佳,營養(yǎng)一般;右胸飽滿,右下肺叩診濁音,呼吸音消失;心率 110次/min,節(jié)律整齊,無病理性雜音;腹部與神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常體征。入院后血常規(guī)白細胞4.8×109/L,中性粒細胞0.69,血小板166×109/L,血紅蛋白124 g/L;肝腎功能正常;抽胸水檢查診斷為“結(jié)核性胸膜炎”,于6月20日給予每日早晨頓服異煙肼0.3 g、利福平0.45 g與乙胺丁醇0.75 g。半個月后體溫降至正常,胸水消失。因心率一直持續(xù)在110～120次/min,查甲狀腺功能,提示T439 ng/mL,TSH 0.05 ng/mL,診斷為“T4型甲亢”,于 7月21日加用丙硫氧嘧啶(PTU)50 mg,3次/d,口服。7月25日復(fù)查肝功能ALT升至72.3 U/L(正常0～45 U/L),AST 93.2 U/L(正常0～45 U/L),隨停用丙硫氧嘧啶,加用保肝藥。7月29日ALT 102.8 U/L,停利福平、異煙肼,換用結(jié)核清(帕司煙肼)0.2 g,2次/d,乙胺丁醇0.25 g,3次/d,同時查血常規(guī)白細胞3.0×109/L,中性粒細胞0.64,血小板118×109/L,血紅蛋白108 g/L。給予升白胺(鹽酸小檗堿)口服。8月5日患者發(fā)熱,急查血常規(guī)白細胞0.5×109/L,中性粒細胞0.54,L淋巴細胞0.93,血小板14.0×109/L,血紅蛋白77 g/L,骨髓常規(guī)示急性再生障礙性貧血,血培養(yǎng):熱帶念珠菌生長。給予細胞集落刺激因子、抗真菌、輸血、大劑量丙種球蛋白等治療無效于8月9日死亡。

病例2,男,27歲。平時無眼疾。因發(fā)熱、咳嗽1周,胸悶、氣短3d以“右側(cè)胸腔積液”于 2005年9月15日入院。入院后血、尿、糞常規(guī)正常;血生化:血尿酸為 556 U/L(正常值 160～420 μ mmoL/L),ALT、AST、BUN、Cr等指標(biāo)均正常。經(jīng)抽取胸水檢查,診斷為“右側(cè)結(jié)核性胸膜炎”,于9月22日給予每日早晨頓服異煙肼0.3 g、利福平0.45 g和乙胺丁醇0.75 g。9月28日(用藥1周后)復(fù)查血常規(guī)、血生化,提示血白細胞2.8×109/L,肝腎功能正常,血尿酸560 U/L,因考慮異煙肼和乙胺丁醇有降低白細胞作用,隨即停用,換用結(jié)核清(帕司煙肼)0.2 g,3次/d,利福平0.45 g,1次/d。10月3日,患者感覺雙眼隱痛,但程度輕,眼科會診檢查未見異常,給予維生素A和B1、B6口服。10月5日患者出現(xiàn)視物模糊,眼科再次會診診斷為“視神經(jīng)炎”可能,給予甲基強的松龍40 mg,靜脈滴注,1次/d。同時做核磁共振等相關(guān)檢查排除顱內(nèi)疾病所致視力異常。10月6日患者雙眼僅有光感,立即將甲基強的松龍加量至 40 mg/次,靜脈滴注,1次/8 h。3 d后患者可見人影,1周后視力逐漸恢復(fù)至用藥以前水平。繼續(xù)使用結(jié)核清和利福平,隨訪6個月無視力異常,胸水完全消失停藥。

病例3,男,50歲?；颊咴心蚨景Y病史,已行血液透析治療3年。因咳嗽、發(fā)熱半個月就診呼吸科門診,經(jīng)胸片、胸部CT、PPD試驗等檢查診斷為“雙上肺活動性結(jié)核”,痰菌陰性,于2006年3月1日早晨頓服異煙肼0.3 g,利福平0.45 g及乙胺丁醇0.75 g。3月31日(服藥1個月)患者出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹,以軀干部為主,有癢感,于皮膚科門診就診,診斷為“藥疹”,隨即停用所有抗結(jié)核藥,并給予對癥處理,皮疹完全消失,復(fù)查血常規(guī)、肝功能正常。未再繼續(xù)使用抗結(jié)核藥。但半個月后(4月中旬)患者出現(xiàn)視力下降并逐漸加重,至4月底雙目完全失明。

病例4,男,53歲。既往有糖尿病病史3年,平時多次檢查肝功能正常,2次HbsAg(-)。否認(rèn)血吸蟲病及大量飲酒等病史。2007年9月因咳嗽、低熱半月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,攝胸片和CT檢查發(fā)現(xiàn)右上肺活動性結(jié)核,痰菌陰性,遂每日給予異煙肼0.3 g、利福平0.45 g和乙胺丁醇0.75g。半個月后,患者出現(xiàn)黃疸,肝功能檢查ALT 956.8 U/L,AST 445.0 U/L,TBLDL 28.1 μ moL/L(正常 6.0～ 22 μ moL/L),DBL 9.4 μ moL/L(正常0～ 6.0 μ moL/L),IDBL 26.5 U/L(正常0 ～20 μ moL/L)。乙肝兩對半示 HbsAg、HbeAb、HbcAb陽性(“小三陽”),乙肝病毒DNA 定量>105。給予還原型谷胱甘肽(古拉定)、甘草酸二銨(甘利欣)、多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù)),拉米夫定(賀普丁)等治療1個月余,上述各項指標(biāo)逐漸下降接近正常,血糖控制良好,暫未給予服用抗結(jié)核藥,給予丙種球蛋白10 g/d,靜脈滴注,連續(xù)5 d。隨訪1個月,上述指標(biāo)恢復(fù)正常。

2 討 論

抗結(jié)核病藥可分為以下兩大類:第1類抗生素類,包括氨基糖苷類如鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等,多肽類如卷曲霉素等,利福霉素類如利福平、利福霉素SV、利福定、利福賁丁等[1-2]。第2類合成藥類,包括異煙肼、異煙腙、異煙肼對氨基水楊酸鹽、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類等。目前,治療結(jié)核病常在五種首選藥物如異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中,選擇3種或3種以上聯(lián)合應(yīng)用。這些藥物對非耐藥菌感染的結(jié)核病療效高,價格也低廉,除了鏈霉素需要注射給藥外,其余藥物均可口服,用藥方便,可取得較高的患者依從性[3]。

抗結(jié)核病藥單用或合并用藥時的主要不良反應(yīng)有:①消化道反應(yīng)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振等,以利福平和吡嗪酰胺為多。②肝功能損傷。主要表現(xiàn)為酶紊亂,以異煙肼、吡嗪酰胺、利福平多見,尤其是2種或3種合用時。③血清尿酸增高。以吡嗪酰胺為常見,可致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。利福平可抑制腎小管對尿酸的重吸收,2者合用時能減少高尿酸血癥的發(fā)生。但痛風(fēng)患者應(yīng)用乙胺丁醇時血清中尿酸會增高。④視力損害。以乙胺丁醇多見。乙胺丁醇與利福平合用時可能會加重視力損害。異煙肼、鏈霉素也可發(fā)生。異煙肼在與其他單胺氧化酶合用時,更易導(dǎo)致視神經(jīng)改變,產(chǎn)生色覺障礙及罕見的其他視力紊亂或弱視。⑤血液毒性。幾乎所有抗結(jié)核藥物均可引起血液系統(tǒng)異常。朱敏等報告4812例使用抗結(jié)核藥物的患者中,115例發(fā)生血液系統(tǒng)異常改變(2.4%),其中2例發(fā)生再生障礙性貧血[4]?？诜悷熾驴沙霈F(xiàn)白細胞減少、血小板減少性紫癜,以及因5-磷酸維生素B6缺乏而發(fā)生障礙性貧血;利福平過敏時可發(fā)生血小板減少、出血、白細胞減少及溶血反應(yīng);吡嗪酰胺也可導(dǎo)致貧血和溶血;乙胺丁醇過敏后可出現(xiàn)白細胞減少。⑥腎毒性。鏈霉素具有腎毒性;利福平因過敏性休克或急性溶血可發(fā)生急性腎功能衰竭。⑦耳毒性、前庭功能損害。鏈霉素的主要不良反應(yīng)為耳毒性、前庭功能損害[5]。

抗結(jié)核病藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)有:①過敏性休克;②急性肝壞死;③急性腎功能衰竭;④血小板減少性紫癜;⑤重度皮疹、剝脫性皮炎(嚴(yán)重皮膚反應(yīng));⑥溶血性貧血;⑦再生障礙性貧血[6]。嚴(yán)重不良反應(yīng)中又以利福平引起的急性肝壞死的死亡率最高[7]。

作者報道的上述4例病例在使用抗結(jié)核病藥物的過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),都是因為這些患者自身存在著基礎(chǔ)不良狀況,所以選擇抗結(jié)核治療方案時應(yīng)充分考慮患者的個體狀況。病例1為高齡患者,患結(jié)核性胸膜炎又合并甲狀腺機能亢進癥,同時使用均有可能對血液細胞產(chǎn)生影響的抗結(jié)核藥物和抗甲狀腺藥物,加之患者年齡大,營養(yǎng)狀況不良等,多個因素迭加導(dǎo)致患者粒細胞嚴(yán)重缺乏、骨髓抑制和急性再生障礙性貧血的發(fā)生。由此推想,對有甲狀腺機能亢進癥合并結(jié)核病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎合并使用抗結(jié)核藥物和抗甲狀腺藥物,抗結(jié)核藥物中盡可能選擇對骨髓和血細胞影響小的藥物。如鏈霉素、乙胺丁醇等。

病例2患者,原有血尿酸增高,選擇常規(guī)劑量的HRE三聯(lián),短時間(1周)內(nèi)就出現(xiàn)白細胞減少,又在停用異煙肼、乙胺丁醇后1周發(fā)生視力嚴(yán)重損害,很難用異煙肼、乙胺丁醇的常見不良反應(yīng)解釋。因為乙胺丁醇對視力的影響多與劑量成正比,多數(shù)患者發(fā)生在用藥半年左右。該患者是否因為有高尿酸血癥,加之與異煙肼合用而導(dǎo)致視力損害突然發(fā)生?尚不得而知。對該類患者在用藥過程中須密切觀察。

病例3為尿毒癥行血液透析治療的患者。尿毒癥患者藥物在體內(nèi)的半衰期會延長,而且常并發(fā)周圍神經(jīng)病變[8]。血液透析可清除相當(dāng)量的鏈霉素、吡嗪酰胺、異煙肼和乙胺丁醇,但是不能清除利福平。該患者雖然在血液透析狀態(tài)下按常規(guī)劑量使用抗結(jié)核藥物,但是依然發(fā)生了嚴(yán)重的視力損傷,對此,應(yīng)該提醒作者有腎功能不全的患者仍應(yīng)關(guān)注抗結(jié)核藥物的劑量,選擇含異煙肼、乙胺丁醇的方案時應(yīng)常規(guī)檢測患者的視力狀況。

病例4患者有潛在的乙型肝炎病毒指標(biāo)陽性,但用藥前多次檢測肝功能正常,在選擇了常規(guī)的三聯(lián)抗結(jié)核方案后,出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝功能損害。作者體會,對使用抗結(jié)核藥物的患者,應(yīng)常規(guī)檢測乙型肝炎等肝炎的病毒學(xué)指標(biāo),有異常者應(yīng)檢測病毒復(fù)制的指標(biāo)。因為乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽性患者,抗結(jié)核化療肝功能受損率約 50%,血清HBV-DNA(+),肝功能受損率可高達95%,所以制定方案時應(yīng)注意不要同時選擇異煙肼和利福平,應(yīng)選用對肝臟無明顯影響的氨基糖苷類藥物和乙胺丁醇。對肝功能損害較輕者,可選用異煙肼、喹諾酮類,但應(yīng)減少劑量或間歇使用。有病毒復(fù)制的乙肝患者,應(yīng)在加強保肝治療的同時,配合使用抗病毒治療[9]。此外,還要注意某些抗病毒藥和抗結(jié)核藥合用時對肝功能、白細胞、血小板的影響。

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