(華北煤炭醫(yī)學院附屬開灤醫(yī)院風濕免疫科,河北唐山,063000)

原發(fā)干燥綜合征(SS)是一個主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疾病,臨床上除有外分泌腺如唾液腺受損引起口干、眼干外,還可累及多臟器、多個系統(tǒng)。Ramos[1]等認為,65%的pss患者有除了腺體特征之外的臨床表現,包括肺臟、血液系統(tǒng)、胃腸道和神經系統(tǒng)功能障礙。對于原發(fā)干燥綜合征中樞神經系統(tǒng)病變(CNS-SS)的發(fā)生一直存在爭議,本文回顧了近年來發(fā)表的文獻,做一簡單綜述。

1 CNS-SS發(fā)生率

80年代A lexander等[2]報道干燥綜合征中樞神經系統(tǒng)病變(CNS-SS)的發(fā)生率20%～25%;Coates等[3]認為CNS-SS的發(fā)生率幾乎為零。據Lafitte[4]和Anaya[5]報道,Pss中樞神經系統(tǒng)障礙的患病率在2.5%～60%,可見中樞神經系統(tǒng)病變在pSS中的發(fā)病率尚有爭議,國內尚缺乏相關資料。

2 CNS-SS臨床表現

SS相關的神經系統(tǒng)病變呈多種表現。包括:具有癥狀的腦損傷、腦脊髓膜炎、脊髓病變、顱神經病變、感覺運動的多發(fā)神經病變、多發(fā)單神經炎。這些病變都可見于自身免疫病變,但純粹的單神經炎只見于SS。2004年Delalande等[6]研究了82例合并神經系統(tǒng)病變的 pSS患者,其中81%患者的神經系統(tǒng)病變出現在診斷SS之前,在56例CNS-SS患者中,29例累及脊髓(12例急性脊髓病,16例慢性脊髓病,1例運動神經元病),33例患者合并腦損害,13例患者有視神經炎。部分患者有彌漫性中樞神經系統(tǒng)損害的表現,其中包括驚厥7例、認知障礙9例和腦病2例。目前認為CNS-SS的臨床表現多樣,病變累及腦、脊髓和視神經等從而出現不同癥狀。

腦部病變包括局灶性和彌漫性病變,局灶性病變主要表現為局部感覺和運動異常、失語、癲癇發(fā)作和視覺減退等;彌漫性病變主要表現為亞急性和急性腦病、無菌性腦膜炎、心理障礙和認知障礙等。中樞神經系統(tǒng)病變多隱匿起病,部分SS患者以中樞神經系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀[6]。在病程早期,可自然緩解,隨著病情發(fā)展,病變趨于反復發(fā)生、多灶性和慢性進展性,兩次發(fā)作間期病情可以長期穩(wěn)定。近年來研究發(fā)現,心理障礙和認知障礙是中樞神經系統(tǒng)損害較為常見的表現,且可能為中樞神經病變器質性損害的基礎。表現為注意力分散、言語障礙、智力減退甚至失語。Lafitte等[4]人研究發(fā)現認識障礙是干燥綜合征中樞神經系統(tǒng)損害最為常見的表現(20%),患者的認識功能受損一般較輕,主要是額葉執(zhí)行功能異常及記憶受損。認知功能異常的pSS患者頭顱MRI上可見其腦室容積增大,說明認知功能異?？赡艽嬖谄髻|性損害[7-8]。

CNS-SS較常累及脊髓,多表現為急性橫斷性脊髓炎(經常復發(fā))、慢性進行性脊髓病和神經源性膀胱等[2],急性橫斷性脊髓炎有時為SS的首發(fā)表現[9]。SS累及視神經即為視神經炎,通常在脊髓病的基礎上出現,臨床稱為視神經脊髓炎(NMO)。NMO是一個炎癥性神經系統(tǒng)疾病,以脊髓炎和視神經炎為主要特點。有報道稱NMO與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和SS都存在相關性,但這種聯系是否為偶發(fā)事件還不清楚。Pittock報道描述了153例確診或可疑NMO的患者中2例為SS患者,患病率1.3%,稍高于普通人群中SS的患病率[10]。

SS可影響多處神經生理功能區(qū)域,包括認知、情緒、和睡眠等。疲勞、疼痛、抑郁嚴重影響SS患者整體健康狀況[11-12]。Valtysdottir的研究[13]發(fā)現pSS患者的焦慮(48%)與抑郁(32%)的發(fā)生率明顯高于正常人群,Johnson等[14]發(fā)現SS患者3個神經內分泌軸(腎上腺、性腺及甲狀腺)功能相對低下,垂體-丘腦-腎上腺軸的活性減低,促腎上腺皮質激素及皮質醇的水平顯著降低,可以部分解釋SS患者出現的情緒障礙。

3 CNS-SS影像學檢查

頭顱MRI、锝99-SPECT、腦血管造影可幫助檢查CNS-SS,但均缺乏特異性表現。頭顱MRI是診斷SS局灶性中樞神經系統(tǒng)病變敏感性較高的檢查,比頭顱CT敏感[2]。據A lexander等報道,在表現為進展性局灶神經功能異常的患者中,80%患者頭顱MRI上可見主要位于皮質下和腦室旁白質的多發(fā)小灶性T2信號增高影,小部分患者可見皮層、小腦萎縮或腦室擴張[2],這些異常表現可能對應于梗塞、缺血、水腫和脫髓鞘病變[15]。Delalande等[6]研究了56例CNS-SS患者中,70%的患者MRI上可見白質病變,40%符合多發(fā)性硬化的影像學標準;75%合并脊髓病變的患者T2可見增強信號,無脊髓癥狀的患者脊髓MRI均未見異常。

近幾年研究發(fā)現,锝99-SPECT檢測CNS-SS的敏感性高于頭顱MRI。锝99-SPECT檢測頭顱MRI正常的神經精神異常的SS患者,56.3%患者的腦血流量減少,其中頂葉最多見[16]。Lass等[17]應用锝99-SPECT檢測pSS患者發(fā)現有精神神經癥狀和無癥狀的患者腦血流減少的發(fā)生率分別為86.6%和66.6%,應用锝99-SPECT三維重建檢測頭顱CT和頭顱MRI結果均正常的SS患者,伴或不伴有神經精神癥狀患者的腦皮質低灌注發(fā)生率分別為53%和20%。這些無癥狀的腦血流減少可能繼發(fā)于中樞神經系統(tǒng)的亞臨床損害。

據報道,在CNS-SS的患者中約20%腦血管造影可見小動脈異常[2],表現為血管擴張、狹窄、堵塞、排空延遲或吻合支形成,多發(fā)性小動脈瘤罕見。但即使頭顱MRI和腦血管造影均未見異常,也不能排除活動性中樞神經系統(tǒng)病變的可能性。

4 CNS-SS腦脊液檢查

腦脊液對判斷CNS-SS病情活動有一定的意義。CNS-SS患者的急性中樞神經系統(tǒng)病變的腦脊液常表現為淋巴細胞增多、IgG合成率增加以及出現寡克隆區(qū)帶,腦脊液中總蛋白正常或輕度增加,偶爾會明顯增多。約50%有局灶性中樞神經系統(tǒng)疾患的患者腦脊液中IgG合成率增加,50%患者腦脊液中發(fā)現一條至多條寡克隆區(qū)帶,部分CNS-SS患者腦脊液中單核細胞輕度增多,在無菌性腦脊液中可以明顯增高[18]。Delalande等[6]研究發(fā)現CNS-SS患者中約30%腦脊液中細胞數增多,30%出現寡克隆區(qū)帶。

5 CNS-SS病理機制及與抗體的相關性

頭顱MRI和腦血管造影的結果提顯示CNSSS可能是小血管炎所致。一些病理活檢結果表明,其病理機制可能是單核細胞炎癥介導的缺血性/出血性腦血管病,血管炎主要累及小血管,以中小靜脈為主,也可累及小動脈,白質內的皮層下和腦室周圍的血管最易累及,灰質病變通常在白質病變的基礎上出現,伴有中樞神經系統(tǒng)病變的患者常合并外周血管炎癥[19]。

除血管炎外,慢性炎癥細胞直接浸潤腦組織和無菌性腦膜炎也是中樞神經系統(tǒng)病變可能的發(fā)病機制。Josephs等[20]報道了1例CNS-SS患者的神經病理結果,血管壁完整,腦膜內血管周圍可見T、B淋巴細胞浸潤。有些報道表明,抗SSA抗體可能與中樞神經系統(tǒng)病變發(fā)病及病情嚴重程度有關,在CNS-SS患者中,抗SSA抗體陽性患者較陰性患者中樞神經系統(tǒng)病變更加嚴重和廣泛;而抗磷脂抗體與中風、偏頭痛、癲癇發(fā)作和橫斷性脊髓炎有關[21-22]。

6 CNS-SS治療

CNS-SS的治療很大程度上是經驗性治療,至今沒有大規(guī)模的臨床試驗驗證激素和免疫抑制劑對它的作用,一些研究結果表明,在激素的基礎上應用免疫抑制劑,大部分患者的病情可以得到穩(wěn)定和緩解。Govoni等[23]建議針對不同的臨床特征決定不同的治療方案。對于穩(wěn)定自限性患者,可以不予治療,繼續(xù)觀察。反之,當病情活動和進展時,可以給與激素治療,對于激素不敏感的患者可加用免疫抑制劑。在免疫抑制劑中,環(huán)磷酰胺最常用。Delalande等[6]研究了73例接受強的松治療的CNS-SS患者,29例(45%)患者病情得到了長期的穩(wěn)定和緩解,13例患者完全無效(主要是多發(fā)性神經炎的患者)。在針對20例患者環(huán)磷酰胺(700 mg/m2,治療6～12個月)后,92%合并脊髓病變和全部合并多發(fā)性單神經炎的患者取得了病情長期的穩(wěn)定和部分緩解。對于難治性復發(fā)性的CNS-SS患者,大劑量丙種球蛋白和血漿置換有效,神經系統(tǒng)癥狀迅速緩解[24]。

總之,干燥綜合征中樞神經系統(tǒng)病變的診斷和治療在很大程度上依據經驗,它的發(fā)病率以及發(fā)病機制尚有爭議,有待進一步研究。

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