卡培他濱聯(lián)合草酸鉑加健脾散結(jié)中藥治療晚期復(fù)發(fā)食管癌的臨床觀察

陳春永 朱迪盈 林少峰

(廣東省中醫(yī)院內(nèi)科,廣東省廣州市大德路 111號,510120)

食管癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,50%以上的食管癌患者診斷時已屬晚期,對于晚期食管癌的姑息治療及輔助治療,化療具有重要地位,已逐步成為食管癌綜合治療的重要部分[1]?？ㄅ嗨麨I(capecitabine,Xeloda,希羅達(dá))聯(lián)合草酸鉑(Oxaliplatin,LOHP,奧沙利鉑)的抗腫瘤作用已經(jīng)得到肯定,現(xiàn)廣泛運(yùn)用于晚期食管癌、胃癌、大腸癌的臨床治療中[2-3]。但在使用該方案的化療過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng),如手足綜合征、惡心、腹瀉、嘔吐、神經(jīng)毒性等[2,4-5],嚴(yán)重影響治療效果和患者的生活質(zhì)量,已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。近年來,我們采用卡培他濱聯(lián)合草酸鉑加中藥的方案治療晚期復(fù)發(fā)食管癌,具有良好的減毒增效的作用,臨床效果顯著。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選觀察病例 76例,均為本院門診患者,年齡在 20～70歲之間,中位年齡 55歲。對照組38例 ,男 23例,女 15例;中藥組 38例,男 21例,女 17例。全組患者均為食管癌術(shù)后曾接受過 3～6個周期以上的 PF方案(順鉑與 5-FU聯(lián)合)化療,無效或緩解后再次進(jìn)展。所有患者體能狀態(tài) karnofsky評分均在 70分以上,預(yù)計生存期大于 3個月以上;血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常;既往抗腫瘤治療結(jié)束在 4周以上。

1.2 治療方法 卡培他濱聯(lián)合草酸鉑化療方案:卡培他濱 1250mg/m2,分 2次餐后溫開水送服,第 1～14天口服;草酸鉑 130mg/m2,靜脈滴注 2～3h,第 1天,忌食冷飲及軀體保暖 24h。每 3周為 1個周期。第 3個周期完成后評價療效,并且詳細(xì)觀察記錄不良反應(yīng)。

對照組在化療同時配合口服大劑量維生素 B6,每次 100mg,每日 3次。

中藥組在化療同時配合中藥內(nèi)服。處方:黃芪30g,黨參 30g,淮山藥 15g,茯苓 15g,白術(shù) 15g,法半夏15g,陳皮 5g,貓爪草 20g,熟地黃 15g,半枝蓮 15g,穿破石 30g,煅牡蠣 30g,穿山甲 5g,甘草 5g。煎取200mL,早晚分服,每天 1劑。

2 評價標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計學(xué)方法

2.1 療效及毒副反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn) 療效按照WHO1981年制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定,分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、穩(wěn)定 (SD)和進(jìn)展 (PD),有效率(RR)=CR+PR,有效者 4周后再次復(fù)查確認(rèn)。毒副反應(yīng)按 WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)及分度標(biāo)準(zhǔn)評價,分為 0～Ⅳ度。

2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件包,分類資料用百分率進(jìn)行描述,采用 χ2檢驗(yàn)比較組間的差距,取 α=0.05為顯著性檢驗(yàn)水平,P＜0.05認(rèn)為差異有顯著性。

3 治療結(jié)果

3.1 近期療效 76例晚期復(fù)發(fā)食管癌患者均接受 3個周期的卡培他濱聯(lián)合草酸鉑治療,均進(jìn)行評價。對照組中獲得 CR 1(2.6%)例,PR 16(42.1%)例,SD 13(34.2%)例,PD 8(21.1%)例。而中藥組 CR達(dá) 2(5.3%)例,PR達(dá) 25(65.8%)例,SD達(dá) 9(23.6%)例,PD 2(5.3%)例。中藥組的有效率(RR)71.1%(27例)顯著性的高于對照組 44.7%(17例)(P＜0.05)。見表 1。

表1 第 3個周期化療完成后近期療效情況

3.2 毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)(見表 2)。對照組中惡心嘔吐發(fā)生率為 60.4%,均為輕中度;中藥組則降低為 26.4%。骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少,Ⅰ ～Ⅱ度,Ⅲ度發(fā)生率分別為 55.3%、2.6%;中藥組Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞減少發(fā)生率下降到23.7%,未見Ⅲ度白細(xì)胞減少。神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為手足麻木、對冷刺激敏感,均為Ⅰ ～Ⅱ度,中藥組的發(fā)生率 18.4%也明顯比對照組的 44.8%低。其他的不良反應(yīng)中腹瀉、貧血、血小板減少、肝功能損害的中藥組發(fā)生率分別為 15.8%、10.5%、10.5%、7.9%也比對照組的 34.2%、31.6%、27.9%、16.3%低,而且中藥組中均未見Ⅱ度發(fā)生率。此外,中藥組中手足綜合征(21%)、脫發(fā)(2.6%)的發(fā)生率也明顯低于對照組的 42.1%、13.2%。這些數(shù)據(jù)表明中藥組能夠明顯地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

表2 第3個周期化療完成后毒副反應(yīng)情況[n(%)]

4 討論

卡培他濱是經(jīng)合理設(shè)計的口服氟胞嘧啶氨基甲酸酯新藥,口服給藥后在肝臟被羥酸酯酶轉(zhuǎn)化為 5'-DFCR,然后被肝臟和腫瘤組織的胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化成5'-DFUR,在腫瘤部位 5'-DFUR被腫瘤相關(guān)的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化為活化的 5-FU,使腫瘤組織 DNA合成障礙,進(jìn)而影響 RNA及蛋白質(zhì)的合成[6]。草酸鉑屬于第 3代鉑類抗癌藥,由于側(cè)鏈被二氨環(huán)己烷(DACH)基團(tuán)取代,DACH-鉑復(fù)合體較順鉑復(fù)合體抑制 DNA作用更強(qiáng),與 DNA結(jié)合速率更快,更牢固,具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,且與順鉑無交叉耐藥性,并與 5-FU有協(xié)同增效作用[7]。因此,卡培他濱聯(lián)合草酸鉑治療晚期癌癥在臨床上已經(jīng)取得顯著的效果。

由卡培他濱和草酸鉑引起的毒副反應(yīng)的機(jī)理目前尚不明確,可能與這兩種藥物的藥理特點(diǎn)有關(guān)。卡培他濱為口服化療藥物,其本身無細(xì)胞毒性,且具有靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用,但是首先被胃、小腸黏膜以原形吸收,可能會對胃腸黏膜產(chǎn)生刺激,從而引起胃腸道反應(yīng),比如惡心嘔吐,腹瀉等。而且卡培他濱代謝為 5-FU后在體內(nèi)經(jīng)雙氫嘧啶脫氫酶(DPD)分解,產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 α-氟 -β丙胺酸在末梢血管堆積從而引起手足綜合征,臨床上常用口服大劑量維生素 B6、西樂葆、維生素 E等來緩解此癥狀。草酸鉑具有明顯的細(xì)胞毒性作用,靶向性不強(qiáng),且為靜脈注射藥物,因此易造成骨髓抑制和外周神經(jīng)毒性[8],從而引起貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。對于草酸鉑引起的毒副反應(yīng)的防治,目前臨床上常用卡馬西平等藥物[9],但療效均不確切。

食管癌屬于中醫(yī)“噎膈”范疇,《諸病源候論》記述:“噎膈者,饑欲得食,但噎塞迎逆于咽喉胸膈之間,食物難入,名曰噎”。本病發(fā)病與痰瘀交結(jié)、脾腎虧虛有關(guān)。晚期食管癌多屬于氣虛陽微者,治宜“健脾益氣,溫陽散結(jié)”?；诖?我們在運(yùn)用卡培他濱聯(lián)合草酸鉑化療的同時,重用黃芪、黨參、淮山藥、茯苓、白術(shù)、陳皮扶正補(bǔ)虛,益氣健脾,法半夏燥濕化痰,半枝蓮清熱解毒,熟地黃補(bǔ)血滋陰,益精填髓,配合穿破石、貓爪草、穿山甲、煅牡蠣等達(dá)到軟堅(jiān)散結(jié),活血通絡(luò)效果。據(jù)多項(xiàng)現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)及臨床研究,健脾理氣中藥能提高機(jī)體免疫功能[10-11]。本組健脾理氣中藥以四君子湯為基礎(chǔ),可提高機(jī)體免疫功能,提高機(jī)體對化療的耐受性;貓爪草、穿山甲、煅牡蠣有消散癥瘕,縮小腫塊的功用[12],全方共奏健脾理氣,化痰散結(jié)之功。

卡培他濱聯(lián)合草酸鉑加健脾散結(jié)中藥治療晚期復(fù)發(fā)食管癌的方案不僅療效確切,而且在防治毒副反應(yīng)方面也是頗有成效,值得更深入的基礎(chǔ)和臨床研究。

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