金童顆粒是北京首兒金童醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司申辦的中藥六類新藥，主治小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內(nèi)動證。天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院等全國7家臨床試驗機構(gòu)，于2005年11月至2006年10月對該藥進行了Ⅲ期確證性臨床試驗，現(xiàn)報告試驗結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 試驗設計

本項試驗采用區(qū)組隨機、陽性藥平行對照、雙盲雙模擬、多中心臨床研究的方法。所選病證為小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內(nèi)動證，按3:1比例分為試驗組和對照組。計劃試驗組入選357例，對照組119例，共476例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照1994年美國精神病學會出版的《精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計手冊》第四版(DSM-IV)[1]中的抽動障礙的診斷標準。兒童抽動障礙病情分度參照耶魯抽動癥整體嚴重程度量表(YGTSS)[2]制定。

1.2.2 中醫(yī)證候辨證標準(腎陰虧損、肝風內(nèi)動證) 參考普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學》[3]制定。主癥：運動抽動；發(fā)聲抽動。次癥：兩顴潮紅；手足心熱；潮熱盜汗；急躁易怒；失眠多夢；眩暈耳鳴。舌苔脈象：舌紅少津；苔光剝；脈弦或弦細數(shù)。具備主癥1項+次癥2項以上，參考舌苔脈象，即可確立辨證。

1.3 中醫(yī)證候分級量化標準

主癥運動性抽動、發(fā)聲性抽動，以YGTSS評分0分、1～10分、10～18分、19～25分，分為(-)、(+)、(++)、(+++)四級，分別記0、2、4、6分。次癥及舌脈，按癥狀的輕重有無，分為無、有二級，分別記0、1分。

1.4 納入標準

(1)符合“小兒抽動障礙”診斷標準，并符合中醫(yī)腎陰虧損、肝風內(nèi)動證辨證標準；(2)年齡4～14歲；(3)抽動持續(xù)2周以上，近2周內(nèi)未使用過任何相關(guān)治療藥物；(4)家長或其他法定監(jiān)護人簽署了知情同意書。

1.5 排除標準

(1)舞蹈癥、肝豆狀核變性、癲癇肌陣攣、藥源性錐體外系癥狀和其他錐體外系疾?。?2)重度抽動癥患者，和抽動癥伴發(fā)多動癥者；(3)合并心血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者；(4)不能用所試驗病證病情解釋的血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)增高，尿蛋白“++”以上和尿紅細胞“++”以上者；(5)過敏性體質(zhì)(對兩類以上物質(zhì)過敏)或?qū)σ阎局苿┙M成成分過敏者；(6)患兒不能合作或正在參加其他藥物試驗者；(7)根據(jù)醫(yī)生判斷，容易造成失訪者。

1.6 脫落病例標準

(1)出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應停止試驗者；(2)試驗過程中，患者繼發(fā)感染，或發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；(3)受試者依從性差(試驗用藥依從性<80%)，或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；(4)各種原因的中途破盲病例；(5)無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者；(6)受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.7 剔除病例標準

(1)隨機化后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標準或符合排除病例標準者；(2)隨機化后未曾服用試驗藥物者；(3)隨機化后即自動脫落失訪，無療后訪視記錄者。

1.8 用藥方法

試驗組 金童顆粒(6 g/袋)：4～7歲，每次6 g，每日2次；7+～10歲，每次9 g，每日2次；10+～14歲，每次12 g，每日2次，口服。同時服用空白泰必利片模擬藥。療程6周。

對照組 泰必利片(100 mg/片)：4～7歲，每次50 mg，每日2次；7+～10歲，每次75 mg，每日2次；10+～14歲，每次100 mg，每日2次，口服。同時服用空白金童顆粒模擬藥。療程6周。

1.9 觀察指標及時點

(1)人口學資料，在基線點進行觀察；(2)療效性指標，分疾病療效、證候療效、YGTSS計分和、證候計分和、以及主癥、次癥和異常舌脈，在基線點、第2周末±2天、4周末±4天、6周末±6天(試驗終點)觀察；(3)安全性評價指標，包括可能出現(xiàn)的不良反應癥狀、一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝、腎功能等實驗室指標，在基線點和試驗終點觀察；對于臨床控制病例，于用藥結(jié)束后第6周末±1周進行隨訪。對于發(fā)生不良事件應追蹤觀察，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。

1.10 不良事件觀察

不良反應判斷肯定有關(guān)、可能有關(guān)、無法判定、可能無關(guān)、肯定無關(guān)五級。前3項視為藥物的不良反應。

1.11 療效判定

1.11.1 疾病療效評定標準 (1)臨床控制：抽動發(fā)作完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作不需用藥即可緩解；YGTSS評分改善率>95%。(2)顯效：抽動發(fā)作較治療前明顯減輕；YGTSS評分改善率>75%，≤95%。(3)有效：抽動癥狀有所減輕；YGTSS評分改善率>50%，≤75%。(4)無效：臨床癥狀無改善或反而加重；YGTSS評分改善率≤50%。YGTSS評分改善率= [(療前總積分-療后總積分)]/療前總積分]×100%。

1.11.2 中醫(yī)證候療效標準 (1)臨床控制：“證候計分和”減少>95%。(2)顯效：“證候計分和”減少>70%，≤95%。(3)有效：“證候計分和”減少>30%，≤70%。(4)無效：“證候計分和”減少≤30%。

1.12 統(tǒng)計分析方法

所有臨床病例資料經(jīng)認真審核確認完整無誤后交統(tǒng)計分析師,利用Access進行數(shù)據(jù)雙輸錄入,經(jīng)核對無誤后將數(shù)據(jù)鎖定,再運用SAS 8.2統(tǒng)計軟件按要求進行全分析集(FAS)和符合方案分析集(PPS)的相應統(tǒng)計處理與分析,得出兩組各項指標差異是否有統(tǒng)計學意義的結(jié)論。根據(jù)研究目的和資料的性質(zhì)選用適合的統(tǒng)計方法,如χ2檢驗、t檢驗、方差分析、Wilcoxon符號秩和檢驗等。應用CMH χ2檢驗比較兩組的有效率以控制各中心混雜因素的影響。除非劣效檢驗外，所有的檢驗水準均定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例分布

共入選469例受試者，試驗組352例，其中剔除11例，脫落8例；對照組117例，其中剔除1例，脫落4例。按統(tǒng)計分析計劃，449例患者進入PP分析總體，457例患者ITT分析總體和安全性分析總體。全部病例均簽署知情同意書。

2.2 可比性分析

試驗前兩組基線特征，除感染因素、4～7歲運動性抽動、10～14歲發(fā)聲性抽動及YGTSS積分外，兩組之間差異均無顯著性意義，PP分析、ITT分析的結(jié)論一致，具有可比性。

2.3 療效分析

2.3.1 兩組疾病療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制29例，顯效73例，有效155例，無效79例，控顯率為30.33%，總有效率為76.46%；泰必利組113例，臨床控制8例，顯效23例，有效51例，無效31例，疾病控顯率為27.43%,總有效率為72.56%。組間差異無統(tǒng)計學意義(CMH=0.918,P=0.338)；兩組疾病療效控顯率的非劣效檢驗成立，即試驗組療效不劣于對照組(統(tǒng)計量u=4.046，P<0.05)，說明兩種藥物療效相近。ITT分析與PP分析的結(jié)論一致。

2.3.2 兩組中醫(yī)證候療效比較(PP) 金童顆粒組336例，臨床控制22例，顯效94例，有效200例，無效20例，愈顯率為34.48%，總有效率為94%；泰必利組113例，臨床控制5例，顯效33例，有效68例，無效7例，愈顯率為33.6%，總有效率為93.78%。兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(CMH=0.124，P>0.05)。ITT分析與PP分析的結(jié)論一致。

2.3.2 兩組運動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分、YGTSS積分變化情況比較(PP) 金童顆粒組運動性抽動、發(fā)聲性抽動、YGTSS積分治療前后自身比較，z分別=20.679、13.27、19.745，P<0.001，治療后較療前抽動癥狀明顯改善。上述三項指標療前、療后和治療前后差值的組間比較，只運動性抽動積分、YGTSS積分，組間差異有顯著性意義，試驗組積分小于對照組外，其余差異均無顯著性意義，見表1。

2.3.4 中醫(yī)證候單項評分 各中醫(yī)證候單項評分歷時變化的組間比較結(jié)果顯示，兩組差異均無顯著性統(tǒng)計學意義；自身前后比較，兩組療后2周、4周、6周的改善值差異均有顯著性意義，PP分析、ITT分析的結(jié)論一致。

2.3.5 試驗影響因素 兩組合并用藥、用藥依從性比較，差異均無顯著性意義。PP分析、ITT分析的結(jié)論一致。

2.4 安全性分析

本次試驗共發(fā)生13例不良事件，其中試驗組8例，包括上感4例，肺炎2例，頭暈2例；對照組5例，包括上感2例，頭暈2例，肺炎1例，經(jīng)研究者判斷，兩組各有2例頭暈可能與試驗用藥有關(guān)，另外9例均與試驗用藥無關(guān)，兩組比較差異無顯著性統(tǒng)計學意義，上述不良反應均屬輕度,未見嚴重不良事件發(fā)生。兩組實驗室檢查均無與試驗用藥有關(guān)的異轉(zhuǎn)或異常加重。兩組生命體征變化差異均無顯著性意義。

3 討論

小兒抽動障礙近年來發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，患兒的生活和學習受到了嚴重的影響，造成了患兒及家屬的極大痛苦。小兒抽動障礙屬于中醫(yī)學“內(nèi)風證”范疇，《內(nèi)經(jīng)》云：“諸風掉眩皆屬于肝”，肝腎同源，肝藏血主筋，腎為先天之本，藏精，內(nèi)藏元陰元陽，精血互生，抽動的發(fā)生可屬于筋失濡養(yǎng)之證，其根本是肝腎虧虛，水不涵木，以本虛標實為其基本病機。

表1 兩組運動性抽動、發(fā)聲性抽動、YGTSS積分變化情況比較(PP)

金童顆粒是治療小兒抽動障礙的臨床經(jīng)驗方，由北京首兒金童醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司研制，其處方組成為天麻、熟地黃、鉤藤、龍膽、龍骨、青礞石、法半夏等，具有滋陰補腎、平肝熄風、化痰寧神之功能。主治小兒抽動障礙，證屬腎陰虧損、肝風內(nèi)動型，癥見頭、頸、五官及軀干部肌肉時有不自主抽動，或喉中發(fā)出異常聲音，神思渙散，注意力欠集中，小動作多，性情急躁等，舌紅苔少，脈弦細。

方中熟地滋補肝腎之陰以治本，鉤藤、天麻平肝熄風，龍膽清肝以治標。由于腎生髓，腦為髓海，腦腎相通，腎陰不足，肝風上越，擾動腦神，因此，患兒常出現(xiàn)神不守舍，注意力不能集中，故用龍骨重鎮(zhèn)安神。中醫(yī)理論認為“怪病多痰”，青礞石、法半夏可清化痰濁。諸藥合用可起到滋補肝腎，鎮(zhèn)肝熄風，化痰寧神之功。

本項研究表明，金童顆粒治療小兒抽動障礙腎陰虧損、肝風內(nèi)動證有效，其療效不劣于陽性對照藥泰必利片，對于運動性抽動，其療效好于泰必利片，且安全性較好。充分證實了該藥滋陰補腎、平肝熄風、化痰寧神之功效，適用于治療小兒抽動障礙。

[1]APA. DSM-Ⅳ[M].Wsahington.DC: APA Press,1994.

[2]Leck man JF.Riddle MA.et al. The Yale Global Tic Severity Scale: Initial Testing of a clinician-Rated Scate of Tic Severity[J].Jam Acad Child Adolesc Psychiatry,1989,28:566-573.

[3]汪受傳.中醫(yī)兒科學[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：137-139.