唐磊 孫應(yīng)實 曹 崔 齊麗萍 李潔 李曉婷 張曉鵬

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 醫(yī)學(xué)影像科

惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，100142，北京

磁共振擴散加權(quán)成像（D iffusion w eigh ted m agnetic resonance imaging，DW-MRI）通過檢測生物體內(nèi)水分子微觀擴散運動狀態(tài)的改變而間接反映組織結(jié)構(gòu)信息[1-2]。近年來DWMRI在腹部的應(yīng)用研究逐漸增多[3-5]，但在胃癌僅見少量初步應(yīng)用報道[6-8]。本研究擬在前期研究基礎(chǔ)上，通過一組實施根治性手術(shù)的胃癌病例探討不同測量方法所得ADC值的一致性，及各方法測得ADC值反映癌腫侵襲性的能力。

1 材料和方法

1.1 患者資料 搜集2006年9月至2008年5月在北京腫瘤醫(yī)院行MRI檢查的胃癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃鏡病理證實的胃癌患者；（2）獲得根治性手術(shù)切除；（3）術(shù)前兩周內(nèi)行MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI檢查前行其他抗腫瘤治療；（2）MRI檢查禁忌證。男44例，女11例；年齡35～83歲，中位年齡64歲。癌腫部位：胃底賁門癌23例、胃體癌9例、胃竇癌21例、同時累及胃體及胃竇部2例。早期胃癌7例，進展期胃癌48例。相關(guān)檢查均獲得患者書面知情同意。

1.2 設(shè)備及參數(shù) 檢查前12h禁飲食。如無禁忌證，檢查前5m in～10m in肌內(nèi)注射山莨菪堿20m g抑制胃腸蠕動，口服清水500m l～1000m l使胃腔適度充盈。常規(guī)取仰臥位掃描。檢查前訓(xùn)練患者屏氣，尋找最佳屏氣耐受點。采用GE Signa 1.5T EchoSpeed Plus with Excite Ⅱ超導(dǎo)型MR掃描儀，梯度場強33mT·m-1，梯度切換率120m T·m-1·m s-1。8通道體部相控陣線圈結(jié)合ASSET技術(shù)，縮減因子為2。55例均行常規(guī)及DW-MRI檢查。

常規(guī)MRI檢查參數(shù)：以呼吸門控T2W I快速恢復(fù)快速自旋回波（fast recovery fast spin echo，F(xiàn)RFSE）序列為主，TR4000ms～8000m s，TE90m s，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣320×224，層厚5mm，層間距1mm，NEX4，回波鏈15；遇有運動偽影干擾嚴(yán)重者，補充T2W I單次激發(fā)快速自旋回波（sing leshot fast spin echo，SSFSE）序列，TR 2000ms，TE 90ms，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣384×256，層厚5mm，層間距1mm，NEX 0.57。冠狀面和矢狀面SSFSE T2W I聯(lián)合掃描，參數(shù)同上。T1W I快速擾相梯度回波（fast spoiled gradient recalled echo，F(xiàn)SPGR）序列，反轉(zhuǎn)角80°，TR170ms，TE4.2ms，F(xiàn)OV 36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣320×160，層厚5mm，層間距1mm，NEX1。

圖1 胃竇癌局部測量（RM）法劃定感興趣區(qū)。以圓形小ROI包括擴散受限最明顯的均勻高亮癌腫區(qū)。癌腫ADC值=0.89×10-3mm2/s。Figure1.ROI defined by RM method in a patient with gastric cancer on antrum. A round ROI w as placed to hold the highest signal w hich represent the diffusion confined area. The ADC of cancer w as 0.89×10-3mm2/s.圖2 胃竇癌整體測量（WM）法劃定感興趣區(qū)。通過邊緣勾勒的方法勾畫出癌腫胃壁整體。癌腫ADC值=1.12×10-3mm2/s。Figure2.ROI defined by WM method in a patient with gastric cancer on antrum. An irregular ROI along the lesion contour w as p laced to hold the signal w hich represent the diffusion con fined area. The ADC of cancer w as 1.12×10-3mm2/s.

DW-MRI檢查參數(shù)：單次激發(fā)平面回波(sing le-shot echop lanar im aging，SS-EPI)序列，b值取0s/mm2及1000s/mm2；TR2750m s，TE65m s，NEX 4，層厚5mm，層間距1mm，F(xiàn)OV36cm×36cm～40cm×40cm，矩陣128×128，3個擴散方向。結(jié)合分次屏氣多信號平均技術(shù)，視患者屏氣耐受情況，分2～3次屏氣完成，保持每次屏氣基線位于同一水平。

1.3 圖像及數(shù)據(jù)處理 所有數(shù)據(jù)均傳輸至GE ADW 4.2工作站，由兩名有經(jīng)驗的MRI診斷醫(yī)師分別利用Functool 2軟件獨立處理完成。

首先由兩名醫(yī)師共同判斷DW-MRI圖像是否可用于診斷及ADC值測量，標(biāo)準(zhǔn)為圖像無明顯變形，無顯著影響ADC值測量的偽影，病變與鄰近胃壁存在可分辨的信號差異。兩名醫(yī)師意見存在分歧時交由一名更高年資醫(yī)師進行決策。參考胃鏡結(jié)果及常規(guī)MR圖像定位病變后，窄窗DW-MRI圖像上選取病變最大范圍所在層面，采用兩種方法測量ADC值：

(1) 局部測量（Regional measurement, RM）：以圓形小ROI包括擴散受限最明顯的均勻高亮癌腫區(qū)（圖1）；

(2) 整體測量（Whole measurement, WM）：通過邊緣勾勒的方法勾畫出癌腫胃壁整體，DW-MRI范圍顯示不清者結(jié)合b=0 EPI圖像及T2W I圖像進行定位校準(zhǔn)（圖2）。

測量時需同時觀察b=0 EPI圖像，當(dāng)圖像由于宏觀運動發(fā)生顯著位移時，應(yīng)用公式計算ADC值。ADC=ln(S2/S1)/(b1-b2)，其中l(wèi)n為自然對數(shù)，S1為b1=1000s/mm2時ROI區(qū)的信號強度，S2為b2=0時ROI區(qū)的信號強度。

以病理所見胃癌生長方式為評價癌腫侵襲性指標(biāo)，分為兩種類型：局限型癌腫與鄰近胃壁有清晰分界，包括早期癌及Borrm ann1、2型癌，彌漫型癌腫與鄰近胃壁分界不清，包括Borrmann3、4型癌。比較兩種ADC值測量方法判斷胃癌不同生長方式的評判效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS11.5統(tǒng)計軟件分析，計量資料進行正態(tài)性檢驗；兩種測量方法的ADC值比較采用配對設(shè)計t檢驗；ROC曲線比較兩種測量方法所得ADC值判斷胃癌生長方式的效能。利用M edCalc 8.0統(tǒng)計軟件分析兩名醫(yī)師的ADC值Bland-A ltman一致性分析；若兩者測量結(jié)果一致性高則取平均作為相應(yīng)測量方法的ADC均值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3.兩名觀測者利用RM法測量ADC值一致性的Bland-A ltman分析。51個點在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點數(shù)為2個，占3.9%；一致性界限范圍，下限為-0.190×10-3mm2/s，上限為0.106×10-3mm2/s。不同觀測者利用該方法測得ADC值具有較好的一致性。Figu re 3. B land-A ltm an p lo t of the d ifferen ce betw een ADC m easurement for observer 1 and 2 against the mean measurement by RM mathod, with 95% lim its of agreement (both readers). Fifty-one scatters are around the bias line with no trend as the average varies and tw o values (3.9%) are outside of 95% LOA.The mean difference in ADC m easurement betw een the tw o observers w as -0.190×10-3 mm2/s (low er lim itation), and 0.106×10-3mm2/s (Upper lim itation). There w as good consistency betw een tw o observers.

圖4.兩名觀測者利用WM法測量ADC值一致性的B land-A ltm an分析。51個點在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點數(shù)為3個，占5.9%；一致性界限范圍，下限為-0.223×10-3mm2/s，上限為0.158×10-3mm2/s。不同觀測者利用該方法測得ADC值具有較好的一致性。Figu re 4. B land-A ltm an p lo t of the d ifferen ce betw een ADC measurement for observer 1 and 2 against the mean measurem ent by RM mathod, with 95% lim its of agreement (both readers). Fifty-one scatters are around the bias line with no trend as the average varies and three values (5.9%) are outside of 95% LOA.The mean difference in ADC measurement betw een the tw o observers w as -0.223×10-3mm2/s (low er lim itation), and 0.158×10-3mm2/s (Upper lim itation). There w as good consistency betw een tw o observers.

2 結(jié)果

共有55名患者入組研究。其中53例胃癌在DW-MRI圖像上得到顯示，2例因偽影干擾無法準(zhǔn)確測量ADC值，最終51例入組本項對ADC值測量方法的對照研究。

觀測者1利用R M法測得胃癌癌腫的A D C值為(1.24±0.30)×10-3mm2/s，低于WM法測得胃癌癌腫的ADC值(1.41±0.30)×10-3mm2/s（t=-10.202，P<0.001）；觀測者2利用RM法測得胃癌癌腫的ADC值為 (1.28±0.31)×10-3mm2/s，低于W M法測得胃癌癌腫的ADC值(1.44±0.33)×10-3mm2/s（t=-8.732，P<0.001）。

兩種測量方法在兩名觀測者間均具有較好的一致性，其中RM法（一致性點比例96.1%，2/51）略優(yōu)于WM法（一致性點比例94.1%，3/51）。

B land-A ltam n分析，兩名觀測者利用RM法重復(fù)測量的差值均數(shù)為-0.042×10-3mm2/s[95%CI：(-0.064～-0.021)×10-3mm2/s]，標(biāo)準(zhǔn)差為0.075，重復(fù)性系數(shù)為0.147。結(jié)合圖3可以看出，代表差值均數(shù)的藍色實線（d線）接近零水平線，51個點在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點數(shù)為2個，占3.9%(2/51)；一致性界限范圍，下限為-0.190×10-3mm2/s[95%CI：(-0.227～-0.154)×10-3mm2/s]，上限為0.106×10-3mm2/s[95%CI：(0.069～0.142) ×10-3mm2/s]。

兩名觀測者利用WM法重復(fù)測量的差值均數(shù)為-0.032×10-3mm2/s[95%CI：(-0.060～-0.005)×10-3mm2/s]，標(biāo)準(zhǔn)差為0.098，重復(fù)性系數(shù)為0.191。結(jié)合圖4可以看出，代表差值均數(shù)的藍色實線（d線）接近零水平線，51個點在d線上下分布均衡，落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點數(shù)為3個，占5.9%(3/51)；一致性界限范圍，下限為-0.223×10-3mm2/s[95%CI：(-0.270～-0.176) ×10-3mm2/s]，上限為0.158×10-3mm2/s[95%CI：(0.111～0.205) ×10-3mm2/s]。

手術(shù)病理見胃癌彌漫型生長35例，局限型生長16例。將兩名觀測者分別利用RM和WM法測得的ADC值加和取平均，得到兩種測量方法各自的ADC值均值，進行胃癌生長方式判斷的ROC曲線分析。RM法測得ADC值判斷胃癌彌漫型生長的曲線下面積0.863，略高于WM法測得ADC值判斷胃癌彌漫型生長的曲線下面積0.828（圖5）。

3 討論

隨著磁共振快速成像序列及軟硬件技術(shù)的發(fā)展，磁共振擴散加權(quán)成像在腹部的應(yīng)用報道日漸增多[3-5]，但應(yīng)用于胃癌的報道少見[6-8]；相關(guān)文獻主要側(cè)重于成像參數(shù)及輔助檢出等初步應(yīng)用探索[6-8]，關(guān)于胃癌ADC值的測量方法及測量一致性，尚未見有文獻報道。ADC值是反映組織內(nèi)水分子擴散能力大小的表觀系數(shù)值，目前已有諸多關(guān)于顱腦及體部實質(zhì)性臟器DW-MRI成像的研究證實，ADC值可作為腫瘤影像學(xué)評價的功能性指標(biāo)，在腫瘤良惡性判斷、侵襲性、放化療療效預(yù)測隨訪等多方面價值正得到不斷發(fā)掘[9-12]。但是，受到DW-MRI成像分辨率以及腫瘤病變不均質(zhì)性的影響，ADC值測量的可重復(fù)性評價成為各部位腫瘤在進一步臨床應(yīng)用前需要明確和統(tǒng)一的重要步驟[13,14]。

本研究參考相關(guān)文獻[15,16]，針對胃癌癌腫DW-MRI信號不均一的特點，設(shè)計了兩種ADC值測量方法，一種是針對癌腫均勻高信號區(qū)的小RO I局部測量法（RM法），通過窄窗設(shè)置突出顯示擴散受限最明顯的高亮區(qū)域，以類圓形RO I包括此區(qū)域信號成分，特點是可以避開變性壞死區(qū)及周圍正常組織部分容積效應(yīng)的干擾，能夠反映組織中擴散受限最明顯的區(qū)域、往往也是代表腫瘤活性最高區(qū)域的特征。同時，類圓形ROI的劃取和放置操作相對簡便。其不足之處是無法反映胃癌癌腫的整體特征。另一種是針對癌腫全體的邊緣勾勒整體測量法（WM法），以不規(guī)則線圈入胃癌癌腫整體，其特點是能夠反映胃癌的整體特征，有利于胃癌放化療評效時對癌腫整體變化的評價，不利之處是邊緣判斷難度相對較大，有時需結(jié)合b=0 EPI圖像甚至常規(guī)T2W I序列判斷。另外，邊緣勾勒描畫操作較類圓形ROI復(fù)雜，受操作者主觀因素干擾的程度更大。

圖5.RM法與W M法測得A DC值評判胃癌生長方式的ROC曲線。RM法測得A DC值判斷胃癌彌漫型生長的曲線下面積0.863，略高于W M法測得A DC值判斷胃癌彌漫型生長的曲線下面積0.828。Figure 5. The ROC curve of ADC evaluation the gastric cancer grow th types used RM and WM. The AUC of ADC judgem ent of in filtration grow th by RM w as 0.863, w hich w as higher than WM with 0.828.

對于兩種方法在不同操作者間的可重復(fù)性，本研究采用B land-A ltm an法進行了分析。其利用兩種測量方法所得對象的差值和均值分別為x、y軸構(gòu)建二維直角坐標(biāo)系；代表差值均數(shù)的實線（圖3、4藍色實線）接近零水平線、落在一致性界限范圍（圖3、4兩條棕色虛線內(nèi)）外的數(shù)據(jù)點比例<5%，則認(rèn)為兩種測量方法的一致性較高[15,17]。本組研究兩種測量方法的差值均數(shù)均較低且接近零水平線，其中RM法落在一致性界限外的數(shù)據(jù)點比例占3.9%，小于5%規(guī)定值；WM法比例略高為5.9%，基本接近規(guī)定值。上述結(jié)果表明兩種ADC值測量方法在不同測量者間均具有較好的一致性，其中RM法測量的一致性略優(yōu)于WM法，具體到臨床應(yīng)用時可根據(jù)不同的目的需要進行方法選擇。

既往對腫瘤ADC值的應(yīng)用研究表明，其和癌腫侵襲性存在一定相關(guān)關(guān)系。Sugahara等[18]報道高分化腦膠質(zhì)瘤的ADC值低于低分化膠質(zhì)瘤。Kono等[19]報道Ⅱ級星形細胞瘤與膠質(zhì)母細胞瘤ADC 值存在差異，ADC 值可反映腫瘤細胞的構(gòu)成。Yoshikawa等[20]報道不同亞型乳腺癌的ADC值差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)上述研究結(jié)果，推測胃癌ADC值同樣可能為胃癌生物學(xué)行為的影像學(xué)量化評價提供輔助信息。本研究通過ROC曲線對RM和WM兩種測量方法所獲得的ADC值判斷癌腫侵襲性的能力進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者AUC均達到0.8以上，評價效能屬于中等水平，且前者略高于后者。結(jié)合文獻分析，生長方式是反映胃癌侵襲性的重要指標(biāo)，侵襲性高的腫瘤細胞增殖活躍，癌細胞數(shù)目及大分子癌性間質(zhì)成分相對偏多，水分子擴散自由度降低，故ADC值常偏低[21]。另外，侵襲性低的乳頭狀腺癌或管狀腺癌細胞多呈腺管狀排列，多發(fā)空腔結(jié)構(gòu)可能也是導(dǎo)致擴散受限相對較輕的原因。RM法測得的ADC值排除了變性壞死成分或可能存在的粘液腺癌粘液成分的干擾，可較為靈敏客觀的反映腫瘤活性區(qū)域的組織特征，故對于胃癌侵襲性的評判能力略優(yōu)于WM法測得的ADC值。

本研究存在的不足之處：首先，由于采用屏氣EPI序列為DW-MRI成像的基礎(chǔ)序列，受到信噪比低及偽影變形等因素的影響，部分病變未能得到清晰顯示或準(zhǔn)確的ADC值測量，結(jié)合基于FSE序列的DW-MRI及呼吸觸發(fā)技術(shù)后可能會進一步提高胃癌DW-MRI的顯示能力。其次，本組病例報告的ADC值較既往研究偏高[6,8]，考慮與病期較早（均為根治性手術(shù)切除的患者）有關(guān)，進一步擴大病例數(shù)目和類型可能會得到更為客觀全面的結(jié)果。最后，缺乏病理細致對照，無法對造成兩種測量方法ADC值差異的組織學(xué)基礎(chǔ)進行進一步分析，也是本研究的不足之處。ADC值在胃癌臨床應(yīng)用中的更深層價值尚需繼續(xù)積累病例進一步探索。

Reference

1.Patterson DM, Padhani AR, Collins DJ.Technology insight: w ater diffusion MRI--a potential new biomarker of response to cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol, 2008, 5(4):220-233.

2.Qi LP, Zhang XP, Tang L, et al. Using

diffusion-w eighted MR imaging for tumor detection in the collapsed lung: a preliminary study. Eur Radiol, 2009, 19(2): 333-341.

3.Cui Y, Zhang XP, Sun YS, et al. Apparent diffusion coefficient: potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic m etastases. Rad io logy, 2008, 248(3):894-900.

4.Schram l C, Schw enzer NF, Martirosian P,et al. Diffusion-w eighted MRI of advanced hepatocellular carcinoma during sorafenib treatment: initial results. AJR, 2009,193(4): W 301-307.

5.Sandrasegaran K, Sundaram CP, Ramaswamy R, et al. Usefulness of diffusion-weighted imaging in the evaluation of renal masses.AJR, 2010, 194(2): 438-445.

6.唐磊, 張曉鵬, 孫應(yīng)實, 等.胃癌磁共振擴散加權(quán)成像:并行采集聯(lián)合分次屏氣多信號平均技術(shù)的臨床研究.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2005,21(12): 1830-1834.

Lei TANG, Xiao-peng ZHANG, Ying-shi SUN, et al. Diffusion-weighted M R im aging of gastric cancer-study of parallel imaging combined with separate breath--holds and m ulti-_NEX technique. Chin J Med Imaging Technol, 2005, 21(12): 1830-1834.

7.Shinya S, Sasaki T, Nakagawa Y, et al.The usefulness of diffusion-weighted imaging(DW-MRI) for the detection of gastric cancer.Hepatogastroenterology. 2007, 54(77): 1378-1381.

8.張曉鵬, 唐磊, 孫應(yīng)實, 等.胃癌MR擴散加權(quán)成像擴散敏感因子的選擇及其與常規(guī)序列的對照研究.中華放射學(xué)雜志, 2007, 41(12):1339-1343.

Xiao-peng ZHANG, Lei TANG, Ying-shi SUN, et al. MR difusion weighted imaging of gastric cancer： b-value determination and comparison with routine sequence. Chin J Radiol, 2007, 41(12): 1339-1343.

9.Padhani AR, Liu G, Koh DM, et al.Diffusion-w eighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker: consensus and recommendations. Neop lasia, 2009,11(2):102-125.

10.Okamoto K, Ito J, Ishikaw a K, et al.Diffusion-w eighted echo-planar MR imaging in differential diagnosis of brain tumors and tumor-like conditions. Eur Radiol, 2000,10(8): 1342-1350.

11.Shen SH, Chiou YY, W ang JH, et al.Diffusion-w eighted single-shot echo-planar imaging with parallel technique in assessment of endom etria l cancer. A JR, 2008,190(2):481- 488.

12.Razek AA, Elmorsy A, Elshafey M, et al.Assessment of mediastinal tumors with diffusionweighted single-shot echo-planar MRI. J Magn Reson Imaging, 2009, 30(3): 535-540.

13.Koh DM, Blackledge M, Collins DJ, et al.Reproducibility and changes in the apparent diffusion coefficients of solid tumours treated with combretastatin A4 phosphate and bevacizumab in a two-centre phase I clinical trial. Eur Radiol, 2009, 19(11): 2728-2738.

14.Kw ee TC, Takahara T, Koh DM, et al.Comparison and reproducibility of ADC measurements in breathhold, respiratory triggered, and free-breathing diffusionweighted MR imaging of the liver. J Magn Reson Imaging, 2008, 28(5): 1141-1148.

15.郭雪梅，王霄英，吳冰，等. 兩種前列腺外周帶ADC值測量方法的效能比較. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2008, 24(8): 1236-1239.

Xue-mei GUO, Xiao-ying WANG, Bin WU,et al. Impact of different methods for apparent diffusion coefficient measurement on diagnosis of peripheral zone of prostate. Chin J Med Imaging Technol, 2008, 24(8): 1236-1239.

16.李艷玲，張曉鵬，曹 ，等. 乳腺動態(tài)MR成像：兩種感興趣區(qū)法對時間信號強度曲線的評價研究. 中國腫瘤影像學(xué), 2008, 1(1):57-60.

Yan-ling LI, Xiao-peng ZHANG, Kun CAO,et al. Dynamic MR mammography: evaluation of time-signal intensity curves with tw o region-of-interest analysis methods. Chin J Oncoradiol, 2008, 1(1): 57-60.

17.陳卉. Bland-A ltman分析在臨床測量方法一致性評價中的應(yīng)用. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計, 2007,24(03): 308-309.

Hui CHEN. The application of Bland-Altman in the measurement concordance of clinical test.Chinese Journal of Health Statistic. 2007,24(03): 308-309.

18.Sugahara T, Korogi Y, Kochi M, et al.Usefulness of diffusion-weighted MRI withecho-planar technique in the evaluation of cellularity in gliomas. J Magn Reson Imaging,1999, 9(1):53-60.

19.Kono K, Inoue Y, Nakayama K, et al. The role of diffusion-weighted imaging in patients with brain tumors. Am J Neuroradiol, 2001,22(6): 1081-1088.

20.Yoshikawa MI, Ohsumi S, Sugata S, et al.Relation between cancer cellularity and apparent diffusion coefficient values using diffusionweighted magnetic resonance imaging in breast cancer. Radiat Med, 2008, 26(4): 222-226.

21.Herneth AM, Guccione S, Bednarski M.Apparent diffusion coefficient: a quantitative parameter for in vivo tumor characterization.Eur J Radiol, 2003, 45(3): 208-213.