李桂香

云南省曲靖醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，云南 曲靖 655000

全世界60億人口中，每年約新增800萬(wàn)癌癥患者，600多萬(wàn)人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。癌癥嚴(yán)重地威脅著人類的生命和健康，因此尋找有效的抗癌藥物成為研究的熱點(diǎn)。早在1958年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)就發(fā)起一項(xiàng)歷時(shí)20余年、篩選35000多種植物物種提取物的計(jì)劃。在計(jì)劃實(shí)施過(guò)程中，1963年美國(guó)化學(xué)家瓦尼和沃爾首次從生長(zhǎng)在美國(guó)西部大森林中稱太平洋杉中分離到了紫杉醇的粗提物。并發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對(duì)離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性。由于該活性成份含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學(xué)的化學(xué)教授姆克法爾合作，通過(guò)x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)——一種四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批準(zhǔn)上市，目前紫杉醇已成為世界公認(rèn)的強(qiáng)活性廣譜抗癌藥物。然而由于這種天然化合物資源極其有限，嚴(yán)重的限制了其研究和應(yīng)用的進(jìn)度。同時(shí)尖銳的供需矛盾也在醫(yī)學(xué)、化學(xué)和植物組織培養(yǎng)領(lǐng)域中引起了一場(chǎng)非同尋常的廣泛研究，以增加這種化合物的來(lái)源和尋找高效、低毒、來(lái)源豐富的紫杉醇類似物。

1 植物來(lái)源及藥物資源

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，紅豆杉又稱紫杉、赤柏松，是第四紀(jì)冰川時(shí)期孑遺植物，世界珍稀瀕危物種，在全世界共有11種，分布于北半球的溫帶至熱帶地區(qū)，目前我國(guó)共有四個(gè)種和一個(gè)變種，即云南紅豆杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國(guó)紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。曼地亞紅豆杉是我國(guó)20世紀(jì)90年代中期從加拿大引種而來(lái)?，F(xiàn)在四川、廣西、山東等地有栽培。

紅豆杉生物學(xué)特性對(duì)生態(tài)環(huán)境要求高，生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，且紅豆杉的果實(shí)有堅(jiān)硬的外殼，人工育苗難以成活，提取率低，保護(hù)不當(dāng)，醫(yī)用價(jià)值昂貴，強(qiáng)大的市場(chǎng)需求仍然給瀕危紅豆杉的生存帶來(lái)長(zhǎng)期和持久的壓力。為解決資源供應(yīng)，合理利用和保護(hù)紅豆杉已刻不容緩，更多的紅豆杉林而且現(xiàn)存的紅豆杉資源應(yīng)保證藥用，禁絕材用，強(qiáng)調(diào)枝葉的充分利用，積極發(fā)動(dòng)全民造林，對(duì)現(xiàn)有資源就地保護(hù)。人工栽種是保護(hù)紅豆杉資源的重要手段，植物組織培養(yǎng)是極具發(fā)展?jié)摿Φ挠行Т胧?，而生物、化學(xué)合成將是最終解決紫杉醇藥源的主要途徑，應(yīng)做到各種研究領(lǐng)域有機(jī)結(jié)合、協(xié)同發(fā)展。

2 抗癌機(jī)制

1979年，霍唯滋（Horwitz）教授等揭示紫杉醇獨(dú)特的抗癌機(jī)制，這使它進(jìn)入成為一類新的腫瘤化療藥的雛形階段。之后，紫杉醇得到了世界各國(guó)研究人員的重視，此領(lǐng)域有了質(zhì)的飛躍，并相繼證明其可以治療十多種癌癥。經(jīng)過(guò)大量的研究，紫杉醇的作用機(jī)制獨(dú)特且十分復(fù)雜，現(xiàn)在普遍認(rèn)同4種機(jī)制[1]：(1)微管穩(wěn)定作用。(2）免疫機(jī)制。(3）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。(4）抑制腫瘤細(xì)胞遷移。

3 化學(xué)成分[2]

迄今為止，從紅豆杉屬植物中分離得到的紫杉烷類化合物已有300多個(gè)。他們大都具有紫杉烷(taxane)三環(huán)二萜的基本骨架。紫杉烷類二萜及其生物堿具有顯著、明確的抗癌活性，受到醫(yī)藥學(xué)專家的高度重視，并為此做了大量研究工作，在具抗癌活性的紫杉烷類二萜生物堿中目前公認(rèn)活性最強(qiáng)的仍是紫杉醇。此外還有倍半萜類化合物，甾體類化合物，木脂素類化合物及黃酮類化合物等。

4 紫杉醇的制備方法

4.1 從天然紅豆杉植物中提取[3]，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外科研人員紛紛研究開發(fā)快速高效的紫杉醇提取方法，研發(fā)的重點(diǎn)集中在溶劑浸提、滲漉、超聲提取等方面。中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院滿瑞林等科研人員應(yīng)用超臨界CO2流體萃取技術(shù)提取紫杉醇獲得成功。驗(yàn)證得知，浸膏中紫杉醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.12%，高于傳統(tǒng)溶劑的浸提結(jié)果(0.87%)。

4.2 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在紅豆杉人工栽培、紫杉醇化學(xué)半合成、紅豆杉細(xì)胞培養(yǎng)、真菌發(fā)酵、代謝工程方面[4]的研究取得了很大進(jìn)展，使紫杉醇的供需矛盾得到了一定程度的緩解，要解決這個(gè)矛盾，需要全社會(huì)的共同努力，需要有多條技術(shù)途徑，需要對(duì)人工栽培、化學(xué)半合成、細(xì)胞培養(yǎng)、真菌發(fā)酵、代謝工程方面的關(guān)鍵技術(shù)繼續(xù)進(jìn)行深入的研究，并力爭(zhēng)在規(guī)模和生產(chǎn)成本方面取得突破。

5 臨床應(yīng)用[5]

5.1 卵巢癌 最早證明紫杉醇對(duì)卵巢癌有效的是McGuire課題小組[6]。

5.2 乳腺癌 1991年Holmes等[7]首次報(bào)道紫杉醇對(duì)乳腺癌具有良好的治療效果。最新研究結(jié)果顯示，乳腺癌術(shù)后輔助化療，在標(biāo)準(zhǔn)的AC方案4個(gè)周期后加用紫杉醇，可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降17%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降18%。國(guó)外大量臨床試驗(yàn)已證明紫杉醇療效與阿霉素相當(dāng)，單一用藥有效率超過(guò)50%，而且對(duì)阿霉素耐藥的乳腺癌也可取得28%的療效，是當(dāng)今治療晚期乳腺癌最有效的藥物之一[8]。目前研究重點(diǎn)是把紫杉醇作為治療乳腺癌的一線藥物，已經(jīng)開展的實(shí)驗(yàn)是紫杉醇聯(lián)合阿霉素治療乳腺癌。

5.3 肺癌 肺癌惡性轉(zhuǎn)移程度高、轉(zhuǎn)移早，單獨(dú)使用1種藥物療效較差，特別是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)單獨(dú)用藥緩解率不超過(guò)15%，而紫杉醇和多西他賽卻都顯示出良好療效。

5.4 食管癌 李醒亞等[9]用從我國(guó)紅豆杉中提取的紫杉醇治療III，Ⅳ期食管癌。證明紫杉醇是治療食管癌的有效藥物，與順鉑／5-氟尿嘧啶聯(lián)合能明顯提高療效。

5.5 膀胱癌 紫杉醇不僅單藥治療時(shí)對(duì)無(wú)治療史過(guò)渡型細(xì)胞膀胱癌有效，而且合用吉西他濱或再加順鉑時(shí)對(duì)晚期膀胱癌高度有效。

5.6 其他 紫杉醇還用于胃癌、宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、頭頸部腫瘤、對(duì)肝細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，用于晚期鼻咽癌等。

6 不良反應(yīng)

紫杉醇的主要不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性、胃腸道反應(yīng)、肝膽毒性，其它反應(yīng)多數(shù)病人可發(fā)生脫發(fā)，其它部位體毛全部脫落也常見(jiàn)，但均可恢復(fù)。

7 新制劑的開發(fā)與應(yīng)用[10]

為解決紫杉醇的水溶性問(wèn)題，許多研究在進(jìn)行其構(gòu)效關(guān)系探索的同時(shí)，研發(fā)了一系列新劑型。紫杉醇新劑型較好地解決了紫杉醇水溶性差和輔助溶劑聚氧乙烯蓖麻油(crem0phor EL)的毒性問(wèn)題，臨床使用均不需抗過(guò)敏預(yù)處理，并在藥代、藥效及毒性反應(yīng)方面顯示了不同的優(yōu)勢(shì)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。近幾年來(lái)出現(xiàn)了紫杉醇的新劑型，如乳劑、包合物、脂質(zhì)體、納米粒、植入劑和藥物釋放支架等，其中應(yīng)用較多的是乳劑和脂質(zhì)體，兩者均可減少紫杉醇的不良反應(yīng)，而空間穩(wěn)定型微型乳劑、空間穩(wěn)定脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、前體藥物脂質(zhì)體則能有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲，提高紫杉醇血漿藥物濃度，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，從而提高其抗腫瘤作用。研究高效低毒性藥物新劑型是近年來(lái)紫杉醇新藥研究的熱點(diǎn)。目前已上市應(yīng)用于臨床的新劑型有白蛋白溶劑型納米紫杉醇（ABI-007）、紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)。隨著更多紫杉醇劑型的研制開發(fā)及臨床應(yīng)用，相信能夠進(jìn)一步提高紫杉醇的療效，降低毒性，從而使其臨床應(yīng)用更加廣泛。

8 展望與結(jié)束語(yǔ)

目前，癌癥越來(lái)越嚴(yán)重地威脅著人類的生命。由于紫杉醇供不應(yīng)求，只有少數(shù)患者有幸使用紫杉醇治療。隨著對(duì)該類藥物需求量的日益增加，其來(lái)源已逐漸成為制約整個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。據(jù)國(guó)外咨詢公司推測(cè)和預(yù)測(cè)，到2012年，全球紫杉醇原料藥總消耗量將達(dá)1078kg。國(guó)際市場(chǎng)紫杉醇原料藥的供應(yīng)缺口約在300～400kg。因此紫杉醇缺口還相當(dāng)大，可以預(yù)期，隨著獲取紫杉醇技術(shù)的發(fā)展和完善，將會(huì)逐漸解決紫杉醇的來(lái)源問(wèn)題，有望在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)商品化，有效降低紫杉醇應(yīng)用成本，為臨床的廣泛應(yīng)用提供了可能。同時(shí)隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，新型脂質(zhì)體、磁性微粒制劑等新型靶向給藥系統(tǒng)的相繼開發(fā)，以及利用單克隆抗體結(jié)合物進(jìn)行靶向給藥，可以進(jìn)一步提高藥物的靶向性，從而為紫杉醇的腫瘤化療開辟新的途徑。

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