朱占元，沙作良，楊國軍

(1.天津科技大學(xué) 天津 300457;2.江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司 江蘇 淮安 223002)

0 引言

4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸(Ⅴ)是抗精神病藥物氨磺必利(amisulpride)的關(guān)鍵中間體，氨磺必利是法國Sanofi－Synthelabo公司研發(fā)的抗精神病藥物，1986年首次在法國上市，2001年底在中國上市，商品名為索里昂。本品是一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑，臨床用于治療精神分裂癥和抑郁癥。氨磺必利的合成工藝國內(nèi)尚未見報道，國外專利報道其合成路線均涉及到關(guān)鍵中間體(Ⅴ)，但未提及其合成方法，本研究參考相關(guān)文獻，設(shè)計了一條新的(Ⅴ)合成路線，即以對氨基水楊酸(Ⅰ)為原料經(jīng)甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成目標化合物，總收率達65%，文獻報道的總收率僅為38%。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

熔點用RY－1型熔點儀測定，溫度計未經(jīng)校正;高效液相色譜儀為Agilent 1100 series型，色譜柱 Eclipse XDB－C8柱(4.6mm ×250mm，5μm);、FTIR－M1730傅立葉變換紅外光譜儀、ZAB－HS質(zhì)譜儀、Mercury plus 400超導(dǎo)核磁共振儀。所用溶劑和試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 4－氨基－2－甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)的合成

在三口瓶中，加入對氨基水楊酸50 g(0.327mol)和600ml丙酮，開動攪拌，冷卻下迅速加入46g(0.82mol)氫氧化鉀，室溫下滴加72ml(0.76mol)硫酸二甲酯，滴畢攪拌3h，然后減壓蒸餾過量丙酮，殘余物倒入500ml水中，析出固體，靜置1h，抽濾，水洗，干燥得化合物(Ⅱ)55g，mp:156～159℃，收率93%，高于文獻報道。

1.2.2 4－氨基－2－甲氧基－5－硫氰基苯甲酸(Ⅲ)的合成

在三口瓶中加入化合物(Ⅱ)25g(0.138mol)，甲醇120ml，硫氰化鉀27g，攪拌加熱至全溶，然后降溫至5℃，在冰鹽浴下滴加由7.5ml溴素和80ml甲醇配成的溶液，滴加保持溫度在5℃，滴畢，繼續(xù)攪拌3h，將反應(yīng)體系倒入水中，靜置1h，過濾，洗滌，真空干燥得化合物(Ⅲ)28g，mp:174～179℃，收率85%(文獻［6］收率:78%)。

1.2.3 4－氨基－2－甲氧基－5－巰基苯甲酸(Ⅳ)的合成

在三口瓶中加入化合物(Ⅲ)20g(0.084mol)，甲醇 100ml，氫氧化鉀 10g，水 100ml，攪拌加熱回流4h，然后減壓濃縮至約一半體積，冷卻至10～15℃，加鹽酸酸化，析出白色固體，抽濾，水洗，干燥得化合物(Ⅳ)15.2g，純度96.6%(HPLC法)，收率91%(文獻［6］收率:86%)。

1.2.4 4－氨基－5－乙硫基－2－甲氧基苯甲酸(Ⅴ)的合成

在裝有攪拌器、溫度計、回流管的四口瓶中，加入Ⅳ10g(0.05mol)，再加入乙醇(50ml)，通氮氣;加入10%氫氧化鉀溶液，升溫至78℃回流2h后降溫至30℃，加入碘化鉀0.05g，開始滴加溴乙烷6g(0.055mol)，約0.5h后滴畢，回流反應(yīng)3h，降至室溫，用4mol/l鹽酸調(diào)至pH值為5～6，析出固體。抽濾，干燥，得白色粉末狀固體10.2g，mp:88～95℃，收率 91%(文獻［2］:收率 88%)。IR(KBr，v/cm－1):3465(N－ H)，3320(－ OH)，2950(－CH3)，1710(C=O);1H－NMR(δ，ppm)，1.24(t，3H)，2.71(q，2H)，4.06(s，3H)，5.21(s，2H)，6.31(s，1H)，8.28(s，1H)，10.42(s，1H);MS(m/z):227(M+)。

2 結(jié)果和討論

(1)硫酸二甲酯作為甲基化試劑對酚羥基的甲基化反應(yīng)通常在氫氧化鈉堿性條件進行，但Ⅰ在此條件下進行甲基化卻得不到Ⅱ。經(jīng)過反復(fù)實驗，發(fā)現(xiàn)在強堿存在的無水丙酮中進行甲基化反應(yīng)效果較好，這是由于堿性條件有利于酚羥基形成氧負離子，易于硫酸二甲酯進行甲基化反應(yīng)，考慮到氫氧化鉀在有機溶劑中溶解性較氫氧化鈉略好，故選前者為堿，使氫氧化鉀適當過量以保持反應(yīng)液的堿性，但是堿量不宜過大，否則會加劇硫酸二甲酯和丙酮的分解、縮合等副反應(yīng)。同時該反應(yīng)的溫度不宜過高以避免引起硫酸二甲酯在堿性條件下的分解等副反應(yīng)。

(2)硫氰化反應(yīng)中溫度是影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素，應(yīng)控制在低溫下進行，溫度較高時，易引發(fā)芳胺氧化等副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品顏色加深。

(3)最后一步乙基化反應(yīng)中，文獻［2］采用毒性較大的硫酸二乙酯做乙基化試劑，反應(yīng)時間長(約16h)，后處理需堿洗、萃取等，經(jīng)試驗采用毒性小的溴乙烷作乙基化試劑，反應(yīng)條件溫和且收率較高。

3 結(jié)論

以對氨基水楊酸為原料經(jīng)甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成中間體4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸是可行的，此方法操作簡單，易控制，后處理方便，總收率達65%，高于文獻報道的38%。

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