王澤祥 綜述 劉詩翔 審校

(云南省昆明市成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,昆明 650032)

缺血后適應是一種普遍現(xiàn)象,存在于心臟、腦、肝臟、腎臟和小腸等各種組織,它是組織對缺氧的耐受,能夠明顯減輕缺血再灌注所導致的損傷?，F(xiàn)今的研究大多局限于心臟方面,其他臟器的研究比較少,本文就腦缺血后適應的研究做一綜述。

1 缺血后適應的概念

缺血后適應(ischemic post-condition)是相對于先前所提出的缺血預適應(ischemic precondition)而言,由Zhao等[1]在 2003年提出。他們發(fā)現(xiàn)將犬的左側(cè)冠狀動脈前降支結(jié)扎 1 h后,給予開通 30 s-結(jié)扎30 s的連續(xù) 3次循環(huán),然后恢復冠狀動脈血流,發(fā)現(xiàn)可以使梗死范圍較對照者減小 44%,與缺血預適應所導致的梗死范圍減少的程度相當;同時,組織水腫、缺血區(qū)心肌中性粒細胞的聚集、反映脂質(zhì)過氧化指標的丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平、使用二氫乙啶(Dihydroethidium,DHE)熒光染色確定的超氧化物陰離子水平等均減少。與缺血預適應相比,這種方法是在冠狀動脈再灌注開始時進行短暫、重復的開通及再閉,隨后恢復冠狀動脈血流,故這種保護作用被命名為缺血后適應。之后,缺血后適應在急性心肌梗死患者介入治療中保護心肌、改善患者預后的臨床價值被證實[2]。由于缺血事件存在太多的不可預見性,在缺血預適應得不到廣泛臨床應用的情況下,缺血后適應的研究就顯得頗為重要。后適應的干預時間在缺血事件發(fā)生以后,這就為臨床治療缺血事件提供了很大的可能性。

2 缺血后適應對腦組織的保護

2008年,朱榆紅等[3]應用線栓法制作大鼠腦缺血/再灌注損傷模型,采用夾閉單側(cè)頸總動脈和夾閉雙側(cè)頸總動脈的后處理方法,觀察腦梗死體積、神經(jīng)功能及腦血流等指標,探討缺血后適應對大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響,結(jié)果顯示缺血后適應能夠明顯減小梗死體積,改善大鼠術后 1 h神經(jīng)功能評分,可能與缺血后適應調(diào)節(jié)早期再灌注時血流動力學狀態(tài)有關。Pignataro等[4]報道體內(nèi)實驗中,缺血后適應可減少 50%的梗死灶體積,而在體外實驗中則可以減少 30%。缺血后適應的神經(jīng)保護程度等同于缺血預適應。但對受試者的大腦同時給予缺血預適應和后適應產(chǎn)生的保護作用并沒有超過單獨給予兩種處理。

細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、絲裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和蛋白激酶B(Akt)被認為可以延長缺血后處理過的大鼠的皮質(zhì)的磷酸化作用。缺血后處理的神經(jīng)保護作用在淋巴細胞三磷酸酰肌醇蛋白激酶抑制劑(LY 294002)阻止Akt激活時才消失,但是否可被 ERK和 P38激活的1,4-二氨基 -2,3-氰基 -1,4-雙(2-氨基苯基硫代)丁二烯 (U0126)或 p38 MAPK抑制劑(SB203580)阻斷則不得而知。而缺血預適應的保護作用則可被 LY294002、U0126和 SB203580阻止,提示預處理與后處理所產(chǎn)生的神經(jīng)保護的機制和途徑有所不同。有研究數(shù)據(jù)顯示,缺血后適應對局部缺血再灌注的保護作用至少部分地依賴 Akt的激活作用。

Domoráková等[5]通過抗氧化劑銀杏黃酮對短暫缺血的大鼠模型進行后處理,發(fā)現(xiàn)在缺血后不同的時間給予抗氧化劑,可以抵消缺血后適應對海馬神經(jīng)元的保護作用。李飛等[6]發(fā)現(xiàn)腦缺血后,損傷側(cè)海馬 CA1區(qū)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達自4 h起逐漸增強,12 h為著,其表達增強可能與缺血缺氧所致的缺氧誘導因子表達增多有關[7,8]。海馬的局部腦血流(rCBF)降低是血栓性腦缺血時海馬缺血的直接證據(jù)。缺血后適應 12 h內(nèi),伴隨著 rCBF的恢復,海馬的 VEGF表達逐漸增強;但缺血 24 h后,由于 rCBF的恢復進而缺血缺氧程度的改善,故VEGF的表達減弱。VEGF表達上調(diào)有利于血管功能的調(diào)節(jié),可能是腦缺血時抗損傷反應的重要表現(xiàn)。

Leconte等[9]用大鼠進行大腦中動脈的短暫閉塞使之間斷性的缺氧,分別在局部缺血后 1～5 d及第43天用 MRI對腦損傷進行評估,發(fā)現(xiàn)低氧誘導性因素和它的靶基因,紅細胞生成素和腎上腺髓質(zhì)激素可能是缺血后適應的效應物。Ren等[10]通過夾閉頸總動脈 30 min制作腦缺血模型,再行反復再通和閉塞單側(cè)或雙側(cè)頸總動脈完成后適應處理,發(fā)現(xiàn)可以降低梗死灶面積且改善行為功能測試結(jié)果,且能減少氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)的吸收而降低代謝,減少水腫和血腦屏障的滲漏。

3 缺血后適應對缺血再灌注腦組織保護作用的機制

Zhao等[11]在大鼠局灶性梗死模型中,發(fā)現(xiàn)缺血后處理能顯著減少缺血半暗帶區(qū)凋亡細胞的數(shù)量。卒中后,大腦抗氧化活性減少,由缺血再灌注導致活性氧(SOS)增多,其對大腦的脂類、蛋白質(zhì)、DNA等的損傷也會加重。Xing等[12]發(fā)現(xiàn)缺血后適應通過抑制凋亡,保護神經(jīng)元免受缺血再灌注損傷,原因可能是缺血后適應可減少 MDA的產(chǎn)生,同時增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性,進而顯著減少了缺血在灌注損傷中的神經(jīng)元的凋亡。缺血后適應還增加抗細胞凋亡的 Bcl-2蛋白在線粒體中的表達,抑制凋亡活化基因(Bax)向線粒體中遷移,并抑制細胞色素 C從線粒體釋放到細胞液中。而細胞色素 C在激活半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶 -3而導致的細胞凋亡的過程中起著關鍵作用。已有研究表明熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)與減少細胞色素 C從線粒體釋放到細胞液有關,而缺血后適應能提高了皮質(zhì)中的 HSP的含量。

Danielisová等[13]發(fā)現(xiàn)缺血后適應可以減少 CA1區(qū)的神經(jīng)元凋亡、增加線粒體 SOD,提示從細胞膜中釋放的 SOD阻滯了神經(jīng)元凋亡。方芳等[14]報道,缺血后適應能誘導腦缺血耐受,對腦缺血 -再灌注損傷產(chǎn)生保護作用,其保護作用與促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白的表達,抑制誘導型一氧化氮舍酶(iNOS)蛋白的表達有關。

方芳等[15]觀察后適應對大鼠腦缺血 -再灌注對線粒體的結(jié)構(gòu)和功能的影響,發(fā)現(xiàn)后適應可抑制Bax、caspase23、p53等蛋白的表達,促進 bcl22蛋白表達,減輕線粒體的損傷,減少凋亡。因此,后適應對大腦中動脈閉塞(m iddle cerebral artery occlusion,MCAO)的大鼠的線粒體保護作用可能與其減少神經(jīng)元凋亡,抑制 p53、Bax、casepase23表達,增加線粒體Na+-K+ATP酶、Ca2+-ATP酶、SOD活性有關。羅海蕓等[16]研究表明,樹鼩腦部海馬區(qū)缺血 12 h內(nèi)后適應,通過明顯增強 VEGF表達而改善 rCBF。Pateliya等[17]報道,嗎啡可能通過激活鴉片受體和鉀離子通道來對缺血后的腦組織進行保護。李淑婷等[18]通過大鼠的缺血后適應保護實驗,發(fā)現(xiàn)其能減少基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(MMP-9)的表達,縮小梗死體積,減輕腦水腫程度,改善術后神經(jīng)功能,故認為MMP-9下調(diào)可能是缺血后適應腦保護的分子機制之一。Canistro等[19]報道自由基清除劑在缺血后適應對蒙古沙鼠的缺血后腦組織的損傷的保護作用中起到很重要的作用。

腦缺血后適應的保護作用雖沒有心肌缺血后適應研究得透徹,但兩者間還是存在著相似的病理生理過程,機制上也存在許多共同之處。在現(xiàn)今的腦缺血性卒中的治療中,早期溶栓治療對治療效果以及預后起著重要作用。已有報道溶栓恢復腦組織的血流存在時間窗問題,再灌注損傷會影響溶栓的效果,它可以使處于缺血半暗帶的神經(jīng)細胞在腦組織再灌注后死亡[20]。缺血后適應為延長溶栓時間窗、減輕再灌注損傷提供了可能,它和預適應一樣同是人體內(nèi)的天然保護機制,可以通過多種途徑減輕靶細胞的損傷、凋亡,同時縮小梗死面積,在很大程度上給臨床的治療提供了可行的依據(jù)。

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