胰島素在糖尿病治療中給藥途徑的進(jìn)展

李惠芝

糖尿病是目前危害人類健康的主要疾病之一,在我國(guó)有近4000萬(wàn)糖尿病患者。胰島素 (INS)從 1922年問(wèn)世以來(lái),造福了無(wú)數(shù)的糖尿病患者,也拯救了無(wú)數(shù)的生命,是最有效的治療糖尿病藥物之一,由于給藥途徑的不同,藥效及不良反應(yīng)也有不同。

1 注射給藥

1.1 皮下注射 是最常用的給藥途徑,但存在著容易造成局部皮下脂肪萎縮或皮下脂肪纖維化增生、皮膚局部過(guò)敏反應(yīng)、低血糖等副作用、還有注射不方便、局部疼痛等不便。通過(guò)在人體部位畫格、劃線、畫圈、分區(qū)及多部位交替注射等方法[1]來(lái)避免局部不良反應(yīng) 。胰島素皮下注射中腹部注射吸收最快,腹部面積大,有皮下注射的優(yōu)點(diǎn),一般成人的腹部可供旋轉(zhuǎn)或排列式皮下注射,如兩點(diǎn)相距 2cm,可有 180個(gè)注射點(diǎn)[2],按每天 3次計(jì)算,能連續(xù)注射 2個(gè)月,以后可循環(huán)往復(fù)。另外,將普通胰島素注射器改進(jìn)為胰島素筆,使胰島素的使用更加方便、衛(wèi)生,減輕患者痛苦、減少局部副作用。

1.2 靜脈輸注 主要適用糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥高滲性昏迷、嚴(yán)重外傷、感染、外科治療圍術(shù)期者,選用小劑量速效胰島素靜脈輸注。

1.3 胰島素泵 自 1978年胰島素泵問(wèn)世后[3],到 2000年美國(guó)已有 10萬(wàn)人使用;而我國(guó)近幾年才引進(jìn)并應(yīng)用于臨床,但多用于 1型糖尿病患者,近年來(lái)開(kāi)始在 2型糖尿病強(qiáng)化治療中使用。INS泵能模擬生理胰島素分泌[4],可以在不同時(shí)間段設(shè)置不同的基礎(chǔ)率,夜晚 INS泵僅輸出微量胰島素,減少了夜間低血糖,后半夜又能自動(dòng)增加胰島素輸入,降低凌晨的高血糖,進(jìn)餐前追加輸入胰島素,模擬進(jìn)餐后胰島素分泌,用以控制餐后高血糖,使得血糖控制更加平穩(wěn)。并且可以避免大劑量短效、中效胰島素注射后在體內(nèi)的重疊作用,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,胰島素用量明顯減少[5]。減輕病人多次皮下注射胰島素的痛苦,胰島素泵是強(qiáng)化治療的最佳手段。根據(jù)胰島素泵的自動(dòng)控制程度,人們將胰島素泵分為兩大類:閉環(huán)式泵和開(kāi)環(huán)式泵。閉環(huán)式泵能自動(dòng)監(jiān)測(cè)血糖濃度,并根據(jù)血糖濃度按人體正常生理需要自動(dòng)調(diào)整胰島素的注射量。開(kāi)環(huán)式泵不能自動(dòng)監(jiān)測(cè)血糖濃度,它的胰島素注射控制依賴使用者事先設(shè)定?，F(xiàn)在市售的胰島素泵都是開(kāi)環(huán)式泵。根據(jù)胰島素泵的不同給藥部位可將其分為連續(xù)靜脈輸注泵 (CVII)和連續(xù)皮下注射泵 (CSII)。由于皮下注射相比靜脈注射操作上要簡(jiǎn)單方便得多,因此用得最廣泛的是連續(xù)皮下注射泵,而連續(xù)靜脈輸注泵只用于某些特殊情況,如住院治療、手術(shù)、麻醉等。近年來(lái),出現(xiàn)了一種新的胰島素泵給藥途徑——連續(xù)腹腔給藥。這種方式胰島素以最短的路徑優(yōu)先進(jìn)入門靜脈,然后進(jìn)入肝臟,比皮下和靜脈給予胰島素更接近正常生理狀態(tài),且便于控制胰島素濃度,使胰島素高峰與餐后高血糖更好地同步。因此,腹腔給藥正在逐步成為胰島素泵的主要給藥途徑[6]。

2 口服給藥

口服藥物一直被認(rèn)為是最方便、最易被患者接受的給藥途徑,且可以避免注射給藥的局部副作用,但胰島素口服無(wú)效,因?yàn)橐葝u素容易被胃酸及胃腸道內(nèi)的各種酶降解,此外由于胰島素本身分子量較大超過(guò) 6000,很難透過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞,而難以被吸收,且存在肝臟首過(guò)效應(yīng),并且在制備過(guò)程中存在胰島素穩(wěn)定性問(wèn)題,質(zhì)量控制較難?，F(xiàn)在研究將胰島素用微粒載體系統(tǒng)如微球、復(fù)乳或脂質(zhì)體等加以保護(hù),加入滲透促進(jìn)劑、蛋白酶抑制劑等以提高藥物的生物利用度、穩(wěn)定性和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。已研發(fā)的有美國(guó) Nobex公司的口服胰島素 M2,其結(jié)構(gòu)是在氨基酸鏈 B29位點(diǎn)的賴氨酸處增加一小聚乙烯糖化 7-已基集團(tuán),口服后 10min內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值,9min內(nèi)消失,有利于患者餐前用藥以控制餐后高血糖[7]。

3 肺部給藥

由于肺泡吸收面積大,肺泡上皮細(xì)胞通透性高,其生物代謝酶活性遠(yuǎn)比胃腸道低且無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng),人們已逐漸認(rèn)識(shí)到肺部給藥的重要性。早在 1924年文獻(xiàn)上就有學(xué)者提到經(jīng)由肺部吸入胰島素以治療糖尿病的可能性[8]。但同時(shí)肺部給藥也存在一些問(wèn)題,比如需要特殊的給藥裝置,給藥劑量和實(shí)際吸入劑量,長(zhǎng)期使用對(duì)肺部的安全性問(wèn)題。目前已報(bào)道的多種肺內(nèi)給藥系統(tǒng),如脂質(zhì)體,微球等,因脂質(zhì)體主要由磷脂組成,而磷脂是肺泡表面活性劑的重要組部分,所以脂質(zhì)體特別適合于肺內(nèi)控釋給藥[9]。經(jīng)肺吸收胰島素有干粉狀和可溶性液態(tài)兩種劑型,前者有 Exubera(輝瑞/安萬(wàn)特/Nektar公司聯(lián)合開(kāi)發(fā) )AIR(禮 來(lái) /Alkermes公 司 )、Technosphere(Danbury Mannkind公司)、ProMaxx(Epic Therapeutics公司)等;后者有 AERx iDMS(諾和諾德/Aradigm聯(lián)合開(kāi)發(fā))和 Aerodose(Aerogen公司)。FDA批準(zhǔn)的 Exubera是基于達(dá) 3500例的受試者平均 20個(gè)月(部分長(zhǎng)達(dá) 7年)的治療研究。諾和諾德公司于 2004年底開(kāi)始,重復(fù)進(jìn)行為期 6～12個(gè)月的Ⅲ期臨床試驗(yàn),以及長(zhǎng)達(dá) 2年的安全性研究。我國(guó)自主研發(fā)的吸入胰島素粉霧劑也經(jīng) China FDA批準(zhǔn),正進(jìn)行Ⅱ期臨床研究[10]。經(jīng)由肺部吸入胰島素,經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究并不會(huì)引起刺激反應(yīng),肺功能的測(cè)定也沒(méi)有特別變化,但是目前文獻(xiàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)中最多收集300多位患者,最長(zhǎng)追蹤時(shí)間兩年[8],大多屬于小型、短期的臨床試驗(yàn),而且都是應(yīng)用在肺部功能正常的患者,長(zhǎng)期吸入型胰島素是否會(huì)造成肺部的病變,仍須等待更多更久的臨床研究,畢竟一旦引起肺部病變或纖維化,不僅影響生活質(zhì)量,也可能造成生命危險(xiǎn),那將得不償失,再者如果患者合并有肺結(jié)核、慢性肺病等,吸入胰島素是否會(huì)有相同的結(jié)果或其他不可預(yù)期的反應(yīng),尚待更多臨床研究。

4 口腔黏膜給藥

口腔黏膜給藥基本屬于胃腸外途徑,與其他黏膜給藥途徑相比有如下特點(diǎn):[11](1)能避免肝臟首過(guò)效應(yīng),提高單位藥物利用率,減輕不良反應(yīng);(2)既可用于局部作用,又可用于全身給藥;(3)頰黏膜比其他黏膜的敏感度低,不易致敏;(4)頰黏膜血流量大,滲透性較高;(5)給藥及移除藥物均方便,患者順應(yīng)性高;(6)口腔黏膜自身修復(fù)快,不易受損。經(jīng)口腔黏膜吸收的胰島素直接到達(dá)血管豐富的口腔、頰黏膜和舌,Cernea等[12]比較了胰島素單劑量口腔噴霧給藥與皮下注射給藥的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)。結(jié)果表明,與皮下注射給藥相比,口腔噴霧給藥有更高的 cmax及更短的 tmax,有效作用時(shí)間達(dá)2h?？谇火つそo藥作為一種新的給藥方式尚存在著自身的不足。如適于給藥的黏膜面積有限,限制了藥物釋放系統(tǒng)的規(guī)格;不自主的唾液分泌及吞咽動(dòng)作都會(huì)影響藥物的吸收;給藥時(shí)常使患者產(chǎn)生異物感,影響順應(yīng)性;適合口腔黏膜給藥的藥物有限,應(yīng)用促滲劑可能會(huì)損傷黏膜等[11]。

目前,胰島素仍是治療糖尿病的最重要藥物之一,對(duì)給藥途徑的研究仍有很廣闊的前景值得廣大醫(yī)務(wù)工作者去研究和探討。

1 劉擇洪,范妍,李韻.胰今島素注射部位定位板的臨床應(yīng)用 [J].上海醫(yī)學(xué),2008,31(4):289-290.

2 盧逢娣,朱瑋,闞凱.胰島素給藥途徑研究進(jìn)展 [J].護(hù)理研究,2009,2:383-384.

3 李欣欣.胰島素泵強(qiáng)化治療 2型糖尿病 52例療效觀察 [J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2009,10:1584-1585.

4 馬曉梅,圈啟芳,江彤.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)胰腺 B細(xì)胞分泌的影響 [J].中國(guó)綜合臨床,2006,22(5):414-415.

5 武晉曉,呂肖峰,劉福平.胰島素泵治療糖尿病的臨床觀察 [J].中華內(nèi)分泌雜志,2005,21:276.

6 易衛(wèi)軍,朱旅云,羅云章,等.胰島素泵的研制和進(jìn)展 [J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備,2004,7:29-31.

7 周健,馬曉靜,賈偉平.胰島素劑型及給藥途徑的研究進(jìn)展 [J].上海醫(yī)藥,2006,29(9):669-672.

8 王偉,王志宏.吸入型胰島素的研究進(jìn)展 [J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,4:340-342.

9 孫陽(yáng).胰島素非注射給藥的方法探析 [J].黑龍江科技信息,2009,36:374.

10 廖志紅,孟棟棟,翁建平.吸入胰島素研究新進(jìn)展 [J].中國(guó)糖尿病雜志,2006,4:313-314.

11 李丁,王健,侯惠民.口腔黏膜給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展 [J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4),303-307.

12 Cernea S,Kidron M,Wohlgelernter J,et al.Comparison of pharmacokinetic and pharmacodynam ic properties of singledose oral insulin spray and subcutaneous insulin injection in healthy subjects using the euglycem ic clamp technique[J].Clin Ther,2004,26(12):2084-2091.