余玲玲，王學(xué)民

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065；2.上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

1 462例藥物性接觸性皮炎回顧分析

余玲玲1，王學(xué)民2

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065；2.上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

目的 分析國(guó)內(nèi)藥物性接觸性皮炎（CDD）發(fā)生的特點(diǎn)、規(guī)律和臨床表現(xiàn)及藥物分布。方法 收集發(fā)表于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫1963年1月—2008年12月，國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于CDD的209篇病例報(bào)告進(jìn)行歸納和分析。結(jié)果 共收集病人1 462例、藥物136種。其中以西藥最多，82種（60.3%），病人652例（44.6%），以變應(yīng)性接觸性皮炎（ACD）為主（90.1%）;其次為中藥制劑 27種（19.9%），病人 533例（36.4%），以 ACD 為主（79.0%）；最后為中草藥，27種（19.9%），病人277例（19.0%），以刺激性接觸性皮炎（ICD）（52.7%）為主。斑貼試驗(yàn)的實(shí)施率為22.8%。引起CDD的最多的藥物是復(fù)方丁香羅勒油。結(jié)論 生藥引起的多為ICD，經(jīng)過加工的藥物降低了刺激物的濃度，以ACD為主。CDD的診斷規(guī)范性有待加強(qiáng)。

藥物性；刺激性；變應(yīng)性；接觸性皮炎（CD）；回顧分析

藥物性接觸性皮炎（contact dermatitis induced by drug,CDD）是指藥物局部使用所致的接觸性皮炎（CD）[1]。藥物涉及臨床各科，除了皮膚科常用藥，還涉及婦科常用藥、眼科、耳鼻喉科、外科常用消毒、日常生活所用的跌打用藥以及保健藥和中草藥。藥物接觸途徑也有多種方式：皮膚接觸、黏膜接觸、肛門或陰道內(nèi)外塞、膀胱或陰道沖洗、灌腸、熏洗等。藥品有藥膏、藥水、滴眼藥、滴鼻藥、漱口液等。近年來，隨著藥物種類和藥物劑型的不斷增加，CDD已得到了廣泛地認(rèn)識(shí)和高度重視。為提高醫(yī)療質(zhì)量，減少其發(fā)生率，提高合理安全用藥，我們對(duì)發(fā)表于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫1963年1月—2008年12月，國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于CDD的209篇文獻(xiàn)，1 462例病人進(jìn)行回顧性分析，探討CDD發(fā)生的藥物分布，因果關(guān)系和發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集發(fā)表于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫1963年1月—2008年12月，國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于CDD的209篇報(bào)告，1 462例病人。

1.2 方法 以文獻(xiàn)報(bào)告內(nèi)容為基礎(chǔ)，將數(shù)據(jù)輸入Excel表格，運(yùn)用SPSS13.0軟件，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 分類標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)對(duì)癥情的具體描述，參照國(guó)內(nèi)外公認(rèn)皮膚科診斷要點(diǎn)[1-4]，對(duì)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的診斷為疑似藥物性刺激性接觸性皮炎（irritant contact dermatitis induced by drug，ICDD）：①發(fā)病人群廣，幾乎所有人；②主觀表現(xiàn)以疼痛、刺痛、灼熱為主，微癢，無全身癥狀；③客觀表現(xiàn)以紅斑、水腫、角化過度、脫屑、裂隙為主，表皮毛玻璃樣、燙傷樣、燒傷樣；滲出型表皮以水皰、膿皰為主；④斑貼試驗(yàn)陰性；⑤接觸部位局限于接觸部位；⑥發(fā)病時(shí)間較短；⑦轉(zhuǎn)歸較快。疑似藥物性變應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis induced by drug，ACDD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病人群為少數(shù)人；②主觀表現(xiàn)以瘙癢為主；③客觀表現(xiàn)以紅斑、水腫、水皰、丘疹、苔蘚樣變?yōu)橹鳎虎馨哔N試驗(yàn)陽性；⑤接觸部位不局限于接觸部位，可蔓延或累及周邊部位，并可能出現(xiàn)全身癥狀；⑥發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)；⑦轉(zhuǎn)歸較慢。對(duì)臨床癥狀描述不明確或不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的診斷為CDD。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收集文獻(xiàn)209篇，136種藥物，病人1 462例，具體分類見表1。其中男578例，女879例，5例不詳。男女比例為1∶1.5，女性明顯多于男性，差別有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。年齡范圍為4個(gè)月～91歲，其中0～18歲14.3%，19～40歲占50.0%，41～60歲占29.0%，60歲以上占7.7%。

表1 CDD所涉及藥物分類及構(gòu)成比

2.2 涉及具體藥物 按中草藥、中藥制劑和西藥中的各藥物引起的病例數(shù)進(jìn)行排列。

2.2.1 中藥 共27種藥物：中藥外洗方、山辣椒秧、蒼耳子、四川金錢草、活血化瘀中藥、鐵線蓮、毛莨、六月雪、白頭翁、追風(fēng)草、青黛、艾葉、石菖蒲、附子、蒙藥哈它戈格其、三七總苷原料藥、伸筋草、蘇木、透骨草、燒傷虎杖液、鴨旦子仁、澤蘭、冰片、斑鰲、白芷、鵝不食草、寒痛樂。

2.2.2 中藥合劑 共27種藥物：復(fù)方丁香羅勒油、足光粉、半月清腋臭特效粉、風(fēng)油精、松節(jié)油、濕潤(rùn)燒傷膏、通骨貼膏、消喘膏、奇正消痛貼膏、迪豆、青黛散、參子洗劑、風(fēng)痛靈、肛泰、股友靈擦劑、七厘散、武力拔寒散、止咳合劑、十滴水、外用京萬紅軟膏、六神丸；婦科常用洗劑：潔爾陰、膚陰潔復(fù)方黃松洗液、潔爾陰濕巾、潔爾陰泡騰片、圣潔洗劑、治糜靈栓。

2.2.3 西藥 見表2。

表2 西藥所涉及的藥品分類情況

2.2.4 各類CDD分類情況 根據(jù)CD的發(fā)病機(jī)制，將病人分為ICDD、ACDD和CDD，其中中草藥引起的以ICDD為主，占52.7%，中藥制劑和西藥以ACDD為主，分別為79.0%和90.1%，各組藥物的分類情況見圖1。

2.3 CDD前5種藥 引起CDD最多的藥物是復(fù)方丁香羅勒油，共217例，占總病例數(shù)的14.8%。引起CDD前5種藥中有3種來自中藥制劑，具體情況見表3。

表3 引起CDD前5位藥

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 中草藥 共277例病人，男92例，女185例，男女比例為1∶2.0。潛伏期為數(shù)分鐘～2周不等，平均3.5d左右出現(xiàn)皮損。客觀表現(xiàn)以水腫、水皰及紅斑最為常見，主觀以灼熱，刺痛瘙癢為主，見圖2、圖3。平均8.0d治愈。

2.4.2 中藥制劑 共533例病人，男237例，女296例，男女比例為1∶1.3。潛伏期為10min～20d不等，平均為4.5d?？陀^表現(xiàn)以紅斑、丘疹和水腫多見，主觀以瘙癢，灼熱，灼痛為主，見圖2、圖3。平均9.6d治愈。

2.4.3 西藥 共652例病人，男255例，女392例，5例不詳，男女比例為1∶1.5。潛伏期為數(shù)分鐘～90d不等，平均4.7d。典型客觀表現(xiàn)為在接觸部位發(fā)生境界清楚的紅斑、丘疹、丘皰疹,嚴(yán)重時(shí)紅腫并出現(xiàn)水皰或大皰。主觀以瘙癢為主，見圖2、圖3。平均9.3d痊愈。

2.5 各類CDD皮損的臨床分布 見表4。

表4 各類CDD皮損的臨床分布 例

3 討論

在1 462例CDD中，女性略多于男性，這與CD以及藥源性疾病[5]的分布規(guī)律一致?？赡芘c一般情況下各年齡段男性比女性皮脂分泌多，女性皮膚屏障功能略低[6]，同時(shí)女性的免疫系統(tǒng)強(qiáng)于男性，血中的IgM及IgE的水平和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也高于男性[7]，此外院內(nèi)藥物引起的CDD中護(hù)士是受害的主體。至于性激素對(duì)CDD的影響尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。雖然皮膚損害可發(fā)生在任何年齡組人群，但以18～40歲中青年人所占比例最大。可能與青壯年因外傷、蚊蟲叮咬、足癬等接觸消毒劑、紅花油和足光粉等機(jī)會(huì)多有關(guān)，同時(shí)這段人群的求治欲較高。

根據(jù)CD病因及發(fā)病機(jī)制分為ICD和ACD。ICD是刺激原對(duì)表皮屏障功能的直接破壞作用，發(fā)病與否主要取決于刺激物刺激性的強(qiáng)弱。ACD是Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)引起的皮膚炎癥，其發(fā)病與個(gè)人的易感性、物質(zhì)的致敏作用有關(guān)。由圖1可知中草藥引起的以ICDD為主，而中藥制劑和西藥引起的以ACDD為主。差異的產(chǎn)生可能與其藥物成分有關(guān)：中草藥主要是天然材料——植物及部分動(dòng)物和礦物，除藥物本身可能還含有其他芳香油、皂、脂肪酸、單寧酸等復(fù)雜成分，含有的刺激性物質(zhì)濃度較高。中草藥中有66例（23.8%）病人根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、外人介紹或報(bào)紙報(bào)道的偏方而自行用藥；且以中老年人最為常見，共有病人145例（52.4%）。中藥制劑和西藥都經(jīng)過加工，去除或降低了雜質(zhì)成分，大大降低了刺激物的濃度，降低了ICD的發(fā)生,提高了藥物的安全性；且加工的工序越多，程度越高，藥物含有的抗原或刺激物的量就越低，越安全。由表1可知，中草藥報(bào)道的藥物相對(duì)較集中，西藥則相反，由ACD發(fā)病特征可知的發(fā)病人群為少數(shù)人，西藥報(bào)告的文獻(xiàn)數(shù)和病例數(shù)雖然都較高，多因其便于儲(chǔ)存和使用方便，因而用藥頻率高，人群接觸率高。同時(shí)現(xiàn)有的加工工藝仍可能殘留部分刺激原或抗原成分；而ICD的皮膚損害集中在皮膚表皮，癥狀較輕，避免接觸后，轉(zhuǎn)歸較快，因而臨床就醫(yī)率較低，報(bào)道的文獻(xiàn)相對(duì)較少。

在136種引起CDD的藥物中，前5位藥中有3種來自中藥制劑。一方面可能與藥物使用范圍較廣有關(guān)，如復(fù)方丁香羅勒油－紅花油，能主治風(fēng)濕骨痛、跌打扭傷、蚊蟲叮咬等，且價(jià)格適中、療效可靠、用藥方便,因此不僅臨床廣泛應(yīng)用,也是家庭藥箱中常備良藥。另一方面中藥制劑容易被忽視其副作用，其主要的劑型為油劑、粉劑或貼膏等，吸收較慢,在皮膚上停留時(shí)間較長(zhǎng),所致CDD也呈慢性或亞急性經(jīng)過,往往臨床上不被重視，所以其潛伏期較長(zhǎng)，治愈較慢。而中藥制劑加工的工藝較低，含有的刺激性物的濃度較高。

對(duì)于CDD的明確診斷需要：①藥物接觸史；②臨床表現(xiàn)；③斑貼試驗(yàn)。斑貼試驗(yàn)是診斷ACD的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)區(qū)分ICD和ACD很重要，而不同類型的CD需采用不同的治療方案，因此斑貼試驗(yàn)對(duì)治療有著十分重要的意義；同時(shí)對(duì)尋找致敏原，確定與臨床的相關(guān)性，指導(dǎo)日后的生活避免接觸有很大的價(jià)值。斑貼試驗(yàn)ICD以出現(xiàn)紅斑、水腫、壞死、裂隙、表皮細(xì)小起皺為主，同時(shí)斑試器接觸邊緣清晰；主觀以痛感、燒灼感及輕微瘙癢感為主，皮疹4d多消退[8]。ACD多以浸潤(rùn)性紅斑、丘疹、水皰及大皰為主，斑試器邊緣尚清，可擴(kuò)展至斑試器外，瘙癢明顯，皮疹持續(xù)4d或更長(zhǎng)[9]。變應(yīng)原在高濃度時(shí)也是刺激原，在一定的低濃度范圍，斑貼試驗(yàn)的結(jié)果與濃度呈正相關(guān)，而在較高濃度時(shí)，斑貼試驗(yàn)的結(jié)果與濃度相關(guān)性更大，因而濃度越高可疑反應(yīng)的比例越高[10]。尤其對(duì)于ACD與ICD很相像，無法從皮膚表面識(shí)別的斑貼試驗(yàn)結(jié)果，濃度選擇對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)定尤為重要。由于藥物都是非標(biāo)準(zhǔn)變應(yīng)原，需自行配制，雖然非標(biāo)準(zhǔn)抗原的最佳濃度還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)化學(xué)制品的性質(zhì)來確定，建議以低濃度（0.01%或更低）開始，并逐漸提高濃度以確定最佳水平。最佳濃度的確定不僅依賴于試驗(yàn)中陽性反應(yīng)、可疑反應(yīng)和刺激反應(yīng)的陽性率,還要考慮變應(yīng)原與臨床診斷的相關(guān)性和反復(fù)開放涂抹試驗(yàn)的結(jié)果,建議在封閉斑貼試驗(yàn)前先進(jìn)行開放試驗(yàn)以減少刺激反應(yīng)。臨床醫(yī)生對(duì)斑貼試驗(yàn)變應(yīng)原濃度的選擇可參考專業(yè)工具書。若未知物質(zhì)的斑貼試驗(yàn)產(chǎn)生了弱陽性反應(yīng),不能立即將其視為過敏原,而應(yīng)該繼續(xù)稀釋以尋求最佳濃度[11]。但文獻(xiàn)中只有3例符合要求。同時(shí)據(jù)報(bào)道的病例只有333人做了斑貼試驗(yàn)，實(shí)施率只有22.8%。而在所報(bào)道的斑貼試驗(yàn)中也存在操作不規(guī)范：①時(shí)間的選擇：皮炎急性期不宜做斑貼試驗(yàn)，試驗(yàn)期間受試者應(yīng)避免服用抗炎性介質(zhì)類藥物如糖皮質(zhì)激素（受試前2周）、抗組織胺藥（試驗(yàn)前3d）等，其中有50例在用激素1周或4d就進(jìn)行斑貼試驗(yàn)；②部位：以背部、上臂或前臂屈側(cè)為主，其中1例選在下肢進(jìn)行試驗(yàn)。

中草藥引起的以ICD為主，中藥制劑和西藥引起的以ACD為主，因此臨床上對(duì)生藥需更加關(guān)注其ICD，并最好在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥；而加工過的藥物則需要更加關(guān)注其ACD，對(duì)過敏體質(zhì)的病人要謹(jǐn)慎用藥。斑貼試驗(yàn)對(duì)明確診斷ICD和ACD有很大幫助，其運(yùn)用有待普及和規(guī)范。

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