謝穎，宗欣，孫利華（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽市 110016）

·藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)·

非參數(shù)Bootstrap法在成本-效果置信區(qū)間估計(jì)中的應(yīng)用

謝穎＊，宗欣，孫利華#（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽市 110016）

目的：為我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)人員提供一種計(jì)算增量成本-效果置信區(qū)間的簡便、可靠方法。方法：通過查閱、綜合總結(jié)國外的相關(guān)文獻(xiàn)，詳細(xì)介紹了非參數(shù)Bootstrap方法的思想和數(shù)學(xué)特性，并舉例說明了構(gòu)建置信區(qū)間的方法。結(jié)果與結(jié)論：非參數(shù)Bootstrap方法作為構(gòu)建置信區(qū)間的一種簡便、可靠方法，可應(yīng)用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域置信區(qū)間的構(gòu)建。但是當(dāng)數(shù)據(jù)呈明顯偏態(tài)或者樣本量不夠大時(shí)，仍需謹(jǐn)慎使用。

非參數(shù)Bootstrap法；置信區(qū)間；成本-效果比

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中存在很多不確定因素，這極大地影響了評(píng)價(jià)結(jié)果的信度和效度。按性質(zhì)可將不確定性因素分為與數(shù)據(jù)有關(guān)的不確定性和與評(píng)價(jià)過程有關(guān)的不確定性。數(shù)據(jù)中的不確定性通常是由于抽樣誤差造成，為了降低由抽樣誤差引起的不確定性因素的影響，可通過計(jì)算成本效果點(diǎn)估計(jì)的95%置信區(qū)間來增加評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。目前，國內(nèi)鮮有研究人員對(duì)計(jì)算成本效果置信區(qū)間的方法和應(yīng)用作詳細(xì)介紹。筆者介紹一種非參數(shù)Bootstrap法計(jì)算成本-效果置信區(qū)間，以期為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究人員提供簡便、可靠的評(píng)價(jià)方法。

1 Bootstrap法的提出背景

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)大多與臨床試驗(yàn)平行展開。通常臨床試驗(yàn)的樣本量很有限，且成本數(shù)據(jù)和效果數(shù)據(jù)在不同個(gè)體間通常具有可變性，尤其是成本數(shù)據(jù)通常是呈現(xiàn)偏態(tài)的，例如，治療藥物引起個(gè)別患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的費(fèi)用，增量成本-效果值（ICER）屬于非線性比值的本質(zhì)也對(duì)偏態(tài)有一定的影響。所謂的偏態(tài)分布是指集中位置偏向一側(cè)，兩側(cè)頻數(shù)分布不對(duì)稱。當(dāng)樣本增大時(shí)，其均數(shù)趨向正態(tài)分布。因此，傳統(tǒng)的以數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布為假設(shè)條件的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，除非樣本量足夠大，否則不能用來分析數(shù)據(jù)常呈現(xiàn)偏態(tài)分布的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果。那么，在無法確定成本和效果數(shù)據(jù)分布的情況下，該使用什么方法呢？針對(duì)以上問題，有學(xué)者提出使用非參數(shù)Bootstrap方法作為一種模擬抽樣分布的方法。

2 Bootstrap法的介紹

2.1 Bootstrap的再抽樣思想

Bootstrap法的再抽樣方法同一般的抽樣方法不同，它采用的是可放回的再抽樣方法，即每個(gè)數(shù)值在一次抽樣中，可重復(fù)出現(xiàn)。在此，我們舉例簡單地介紹一下它的可放回的重復(fù)抽樣思想。如圖1所示，假設(shè)樣本量n＝6，均值為4.46，經(jīng)過3次的可放回重復(fù)抽樣，可得3個(gè)不同的均值。

圖1 Bootstrap法再抽樣思想Fig 1 The concept for re-sampling of Bootstrap method

2.2 Bootstrap法的應(yīng)用

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域中，置信區(qū)間的計(jì)算，除了非參數(shù)Bootstrap法外，另外還有2種較為常用的參數(shù)方法，它們是泰勒級(jí)數(shù)展開法（Taylor series method）和Fieller法。

Fieller理論為了避免Ⅰ型錯(cuò)誤而降低了檢驗(yàn)功效[2]，還假設(shè)ICER值的分子分母服從二元正態(tài)分布。雖然考慮了樣本ICER值分布的不對(duì)稱性，然而，事實(shí)上很難證明二元正態(tài)分布的假設(shè)，特別是當(dāng)樣本很小的情況[3]。此外，該方法可能返回不合理的置信限值，例如：返回一個(gè)負(fù)值，而實(shí)際應(yīng)用中只可能出現(xiàn)正值[3]。泰勒級(jí)數(shù)展開法假設(shè)成本效果比估計(jì)值呈正態(tài)分布，且計(jì)算的置信區(qū)間會(huì)不對(duì)稱地低估區(qū)間的上限[4]。

由于成本效果數(shù)據(jù)通常為非正態(tài)分布，而用于計(jì)算置信區(qū)間的傳統(tǒng)參數(shù)方法是建立在正態(tài)分布的假設(shè)上。Bootstrap方法不需要任何關(guān)于ICER分布的假設(shè)，且一般的統(tǒng)計(jì)分析軟件都支持Bootstrap用于計(jì)算置信區(qū)間的功能。筆者建議使用該法計(jì)算ICER的置信區(qū)間。在此以計(jì)算ICER的置信區(qū)間為例，對(duì)Bootstrap法在置信區(qū)間的應(yīng)用作詳細(xì)說明。

2.2.1 ICER。成本-效果分析結(jié)果最終以ICER進(jìn)行表示，即分別為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的平均成本，和分別為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的平均效果值。各種用于構(gòu)建ICER置信限的參數(shù)方法已經(jīng)被提出，例如Box法、Fieller準(zhǔn)則和Taylor級(jí)數(shù)。然而，鑒于成本效果數(shù)據(jù)分布的未知性質(zhì)，我們將通過非參數(shù)Bootstrap法進(jìn)行成本效果置信區(qū)間的計(jì)算。

2.2.2 Bootstrap分布?；谠S多重復(fù)抽樣樣本，一個(gè)統(tǒng)計(jì)量的Bootstrap分布代表了該統(tǒng)計(jì)量的抽樣分布，而抽樣分布是基于許多抽樣樣本得出的。Bootstrap分布是接近正態(tài)的，且其中心非常接近原始樣本分布的中心，也就是說，Bootstrap分布的均值作為原始樣本的均值估計(jì)量幾乎沒有偏差。Bootstrap標(biāo)準(zhǔn)誤差同基于理論得出的估計(jì)值非常一致。因此，Bootstrap分布可以很好地模擬抽樣分布[5]。

丁勇，桂林電子科技大學(xué)計(jì)算機(jī)與信息安全學(xué)院教授、副院長，廣西密碼學(xué)與信息安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任；主要研究方向?yàn)楣€密碼理論、同態(tài)加密、密碼安全協(xié)議、區(qū)塊鏈等；主持國家自然科學(xué)基金、中國密碼發(fā)展基金、國防預(yù)研基金、廣西區(qū)自然科學(xué)基金等項(xiàng)目10余項(xiàng)；發(fā)表論文60余篇，其中SCI/EI檢索30余篇，出版學(xué)術(shù)專著1部、工信部規(guī)劃教材1部。

使用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來生成一個(gè)關(guān)于ICER的Bootstrap分布，要求做到以下幾步（假設(shè)在實(shí)驗(yàn)組有ne名患者和在對(duì)照組有nc名患者）：

第一，從實(shí)驗(yàn)組數(shù)據(jù)中采用可放回的方式生成ne個(gè)成本/效果數(shù)據(jù)對(duì)的樣本。然后利用這些數(shù)據(jù)分別計(jì)算和的Bootstrap估計(jì)值和。

第二，類似的，可放回的從對(duì)照組數(shù)據(jù)中生成nc個(gè)成本/效果數(shù)據(jù)對(duì)的樣本。然后利用這些數(shù)據(jù)分別計(jì)算和的Bootstrap估計(jì)值和。

關(guān)于重復(fù)抽樣次數(shù)B，Efron和Tibshirani表明“理想”的Bootstrap估計(jì)值是對(duì)應(yīng)于無限次的Bootstrap再抽樣，通常至少為1 000次。重復(fù)抽樣結(jié)束后，將比值按從?。ê茫┑酱螅ú睿┑捻樞蜻M(jìn)行排列，以便置信區(qū)間的計(jì)算。

2.2.3 Bootstrap置信區(qū)間。Bootstrap在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的應(yīng)用主要是用于構(gòu)建結(jié)果指標(biāo)（如ICER）的置信區(qū)間，即Bootstrap置信區(qū)間。它主要有5種方法，分別是正態(tài)近似法、Bootstrap百分位方法、偏差糾正百分位法、BCa法和百分位-t法。第1種方法是使用標(biāo)準(zhǔn)誤差的Bootstrap估計(jì)值且假設(shè)統(tǒng)計(jì)量的抽樣分布呈正態(tài)分布來計(jì)算統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間。因此，當(dāng)實(shí)際上抽樣分布為非正態(tài)分布時(shí)，運(yùn)用該方法所得的結(jié)果是不準(zhǔn)確的。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域中，假設(shè)ICER的分布呈正態(tài)分布是不合適的。第2種方法假設(shè)ICER的Bootstrap重復(fù)值是無偏頗的，而事實(shí)上比值估計(jì)量是偏頗的，且Bootstrap重復(fù)值將放大樣本估計(jì)值的偏頗。前2種方法在數(shù)據(jù)嚴(yán)重失真、抽樣分布呈明顯偏態(tài)分布和評(píng)價(jià)目標(biāo)要求較高的準(zhǔn)確性或者評(píng)價(jià)結(jié)果的利益關(guān)系很大時(shí)可信度不夠大。事實(shí)上，已有研究表明從樣本數(shù)據(jù)計(jì)算而來的ICER是總體ICER真實(shí)值的有偏估計(jì)[6]。后3種方法都考慮了該因素。百分位-t法雖然考慮了估計(jì)的抽樣分布存在的不對(duì)稱性，但是它使用了完全不同的方法[1]，因此，本文將不對(duì)其作具體介紹。BCa法就是通過對(duì)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)累積分布函數(shù)的修正來調(diào)整百分位點(diǎn)，它作為偏差糾正百分比法的一種改進(jìn)，其基本思想同偏差糾正百分比法相同，被證明在各種假設(shè)條件下都能很好地構(gòu)建置信區(qū)間[6]。本文僅介紹如何運(yùn)用簡單的偏差糾正百分比法來構(gòu)建ICER的置信區(qū)間，以便于更容易地理解如何通過調(diào)整百分位點(diǎn)，從而計(jì)算置信區(qū)間。

偏差糾正百分位法調(diào)整了Bootstrap估計(jì)中存在的任何偏差，且就像它的名字顯示的，基于百分位的方法就是使用生成的Bootstrap分布的百分位來確定置信區(qū)間。以下，筆者將詳細(xì)介紹如何通過偏差糾正法計(jì)算置信限。

第一，計(jì)算偏差校正常數(shù)，即Z0（標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差）。

第二，使用這種偏差校正常數(shù)來調(diào)整被用于計(jì)算期望置信區(qū)間的的百分位，如此的話，偏差校正的置信區(qū)間的下限是Bootstrap估計(jì)值在Φ[Za/2+2Z0]×100百分位位置上的值，且上限是在Φ[Z1－a/2+2Z0]×100百分位位置上的值；a是期望的置信水平，例如：0. 05；Za/2是與a/2相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差。

3 結(jié)論

Bootstrap的優(yōu)點(diǎn)是不考慮增量成本和效果的分布是否獨(dú)立，缺點(diǎn)是計(jì)算的精確度與重復(fù)抽樣的次數(shù)有關(guān)，且其理論基礎(chǔ)還受到懷疑[1]。例如，ICER可能出現(xiàn)2種情況下的負(fù)值，一是成本節(jié)省且效果更大的情況，另一種是成本更大但效果更差的情況。由于Bootstrap隨機(jī)抽樣的性質(zhì)，可能致使出現(xiàn)大量的負(fù)值以至最后的置信限值為負(fù)值，此時(shí)界限大小是不相關(guān)的，只有正負(fù)號(hào)才是重要的?；诎俜治环ǖ腂ootstrap置信區(qū)間的計(jì)算需對(duì)ICER值進(jìn)行排序，顯然對(duì)負(fù)值進(jìn)行排序是無意義的。因此，如果是第二種情況，排序時(shí)應(yīng)直接將負(fù)值放在最小的位置。Briggs等還提出，如果ICER值的分母獲得0值或者接近0值的概率很顯著，那么Bootstrap的理論假設(shè)也將受到質(zhì)疑。因?yàn)椋绻Ч钪到咏?，那么ICER的值將非常大，致使抽樣分布呈不對(duì)稱分布。但有研究對(duì)Box法、Taylor級(jí)數(shù)展開法、Fieller法和Bootstrap法進(jìn)行比較，結(jié)果表明Bootstrap法是計(jì)算可信區(qū)間的可靠方法[6]。

總而言之，Bootstrap法能夠解決傳統(tǒng)方法建立在數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布或需大樣本的局限性。但是，當(dāng)數(shù)據(jù)呈明顯偏態(tài)且樣本較小時(shí)，對(duì)該方法的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。

[1]Briggs AH，Wonderling DE，Mooney CZ.Pulling costeffectiveness analysis up by its bootstraps：a non-parametric approach to confidence interval estimation[J].Health Econ，1997，6（4）：327.

[2]Mennemeyer ST，Cyr LP.A bootstrap approach to medical decision analysis[J].J Health Econ，1997，16（6）：741.

[3]Chaudhary MA，Stearns SC.Estimating confidence intervals for cost-effectiveness ratios：an example from a randomized trial[J].Stat Med，1996，15（13）：1 447.

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[5]Hesterberg T，Moore DS，Monaghan S，et al.Bootstrap Methods and Permutation Tests，2nd edition[EB/OL]. http：//bcs.whfreeman.com/ips5e/content/cat_080/pdf/moore14.pdf.2009-5-22.

[6]Campbell MK，Torgerson DJ.Bootstrapping：estimating confidence intervals for cost-effectiveness ratios[J].Q J Med，1999，92：177.

Application of Non-parametric Bootstrap Method in the Evaluation of Confidence Intervals of Cost-effectiveness

XIE Ying，ZONG Xin，SUN Li-hua（College of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

OBJECTIVE：To provide a simple and reliable method to estimate confidence intervals of incremental cost-effectiveness ratios for pharmacoeconomics evaluation in China.METHODS：Through retrieving relevant foreign literature，the idea and mathematical properties of non-parametric Bootstrap method were described and the method for calculating confidence intervals were explained by giving an example.RESULTS&CONCLUSION：Non-parametric Bootstrap method is simple and reliable for the calculation of confidence intervals of pharmacoeconomics.When the distribution of samples is skewed significantly or the sample size is not plenty enough，we still need to be cautious to adopt non-parametric Bootstrap method.

Non-parametric Bootstrap method；Confidence intervals；Cost-effectiveness ratio

R956

A

1001-0408（2010）22-2027-03

2009-11-19

2010-03-01）

＊碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：bishuiye3@163. com

#通訊作者：教授，博士研究生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、醫(yī)藥投資效益與管理。電話：024-23986553