李 莉凌 磊周分田

氨酚偽麻美芬片Ⅲ裂片原因及解決方法

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目的 針對(duì)氨酚偽麻美芬片Ⅲ中試放大時(shí)壓片過(guò)程中裂片現(xiàn)象的分析，通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)篩選處方和工藝，摸索出解決該品種裂片問(wèn)題的適合處方及其最佳工藝。方法 ①以片劑脆碎度、硬度為考察指標(biāo)，用塑性變形能力較強(qiáng)的微晶纖維素替換處方中塑料變形能力較弱的淀粉，采用單因素考察法，篩選出合適的淀粉-微晶纖維素用量比例，使得在受壓時(shí)可降低該品種的脆性斷裂趨勢(shì)，增加該產(chǎn)品的塑性，使顆粒間接觸更加緊密。②以片劑脆碎度、硬度、溶出度為考察指標(biāo)，篩選合適的黏合劑濃度，借助高濃度黏合劑產(chǎn)生的“固體橋”增加粒子間的結(jié)合力，使脆性較大的對(duì)乙酰氨基酚在黏合劑的作用下形成聚集顆粒狀態(tài)，在顆粒內(nèi)部形成孔隙結(jié)構(gòu)，改善顆粒脆性、破碎性。結(jié)果 按篩選出的處方與工藝，進(jìn)行3批中試壓片，對(duì)樣品外觀、硬度、脆碎度、溶出度等指標(biāo)進(jìn)行考察，均符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6個(gè)月加速穩(wěn)定性檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。結(jié)論 采用改進(jìn)后的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，能有效解決該品種從研發(fā)到中試放大過(guò)程中裂片的問(wèn)題，有助于提高該產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、可控性。

裂片；處方篩選；高濃度黏合劑

氨酚偽麻美芬片Ⅲ是由對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬等藥物加入輔料稀釋后經(jīng)濕法制粒、干燥、總混、壓片等工序制備而成的西藥復(fù)方制劑[1]，在車(chē)間進(jìn)行該品種中試放大的過(guò)程中，偶爾出現(xiàn)幾次嚴(yán)重的裂片現(xiàn)象，經(jīng)調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)主要原因是產(chǎn)品中的原料對(duì)乙酰氨基酚[2]屬于典型的壓制性不良的藥物，并在整個(gè)處方中的占52.42%（W/W），加之處方中采用淀粉為稀釋劑，導(dǎo)致此復(fù)方制劑的顆粒可壓性特別差，壓片過(guò)程中出現(xiàn)裂片。本文針對(duì)以上問(wèn)題從處方輔料性質(zhì)、用量、比例和濕法制粒工藝兩個(gè)方面加以改進(jìn)，提高顆粒的可壓性，降低藥片脆性斷裂趨勢(shì)、增強(qiáng)塑性變形能力，從而達(dá)到解決裂片的目的。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 原、輔材料

對(duì)乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬、微晶纖維素（湖州×××有限公司）、淀粉（山東×××有限公司），硬脂酸鎂等。

1.1.2 設(shè)備

LHS-400濕法混合制粒機(jī)（溫州×××集團(tuán)），F(xiàn)G-120沸騰干燥機(jī)（溫州×××集團(tuán)），C＆C800旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京×××公司），YD-20片劑硬度測(cè)試儀（天大天發(fā)），CJY-300B脆碎度測(cè)試儀（黃海藥械廠）。

1.2 方法

處方中的對(duì)乙酰氨基酚是屬于脆性破碎方式結(jié)合的材料，主要以3種典型的晶態(tài)存在：層片狀、塊狀、針狀[2]，我們使用該原料晶態(tài)是針狀，而針狀是3種晶態(tài)中脆性斷裂趨勢(shì)最大的1種，有較大的彈性復(fù)原能力，塑性變形能力弱。針狀結(jié)晶的對(duì)乙酰氨基酚塑性流動(dòng)能力較差，塑性變形能力也小，因此不能有效地吸收或釋放殘存在片劑中的內(nèi)應(yīng)力。當(dāng)壓力解除后，這些內(nèi)應(yīng)力釋放，可使片劑內(nèi)部出現(xiàn)一些弱的結(jié)合點(diǎn)，削弱了粒子間的結(jié)合力，出現(xiàn)裂片現(xiàn)象[2]。相對(duì)而言，塊狀晶態(tài)的塑性流動(dòng)趨勢(shì)較大些，其吸收或釋放內(nèi)應(yīng)力的能力比其他兩種晶態(tài)有所增加由于該原料在整個(gè)處方中所占比例為52.24%（W/W），導(dǎo)致在壓片過(guò)程中受壓后的顆粒解除壓力后彈性復(fù)原的程度很高，較難壓制形成完好的壓實(shí)體，甚至片劑還沒(méi)有推出沖模時(shí)就出現(xiàn)裂片。

針對(duì)此品種裂片的原因，可通過(guò)添加塑性材料來(lái)達(dá)到降低顆粒的彈性復(fù)原的程度、增加塑性變形能力的目的。乳糖、維晶纖維素、預(yù)膠化淀粉都是塑性形變能力比較好的輔料，在流動(dòng)性和親水性方面，維晶纖維素優(yōu)于預(yù)膠化淀粉和乳糖。所以最終選用塑性變形能力較強(qiáng)的微晶纖維素替或部分替換換處方中塑料變形能力較弱的淀粉，進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)。

2 結(jié) 果

在不改變處方稀釋劑總量的情況下，按照微晶纖維素替換原處方中10%、30%、50%、70%、100%的淀粉進(jìn)行平行小試，工藝過(guò)程為：經(jīng)濕法造粒、整粒后將制得的濕顆粒進(jìn)行干燥，控制干顆粒的含水量在3%～5%，加入0.5%的硬脂酸鎂混合后，用C＆C800旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片，壓片速度設(shè)置3.8萬(wàn)片/h（最高速度90%），對(duì)壓片樣品的硬度、脆碎度、裂片等情況進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同用量的微晶纖維素壓片后測(cè)定參數(shù)

表1結(jié)果表明，隨著塑性材料微晶纖維素比例增加，片劑成型性能得到顯著改善，脆碎度逐漸降低，證明在受壓時(shí)，微晶纖維素可降低對(duì)乙酰氨基酚的脆性斷裂趨勢(shì)，增加顆粒的塑性，使各顆粒間接觸更加緊密，增加粒子間的機(jī)械嚙合力從而改善顆粒的壓制性；當(dāng)壓力解除時(shí)，由于微晶纖維素的塑性變形能力，大大降低了因?qū)σ阴０被佣痤w粒的彈性復(fù)原程度，改善了壓片效果。但采用微晶纖維素完全替代淀粉后，仍有少量裂片，提示需要進(jìn)一步改善工藝來(lái)解決裂片問(wèn)題。

原工藝采用10%淀粉漿制粒，為在黏合劑用量不變的情況下進(jìn)一步提高黏合效果，改善顆粒的可壓性，可以適當(dāng)提高黏合劑濃度，通過(guò)使用高濃度的黏合劑產(chǎn)生的“固體橋”[4]增加粒子間的結(jié)合力。同時(shí)為保證和優(yōu)化壓制成片劑的溶出度，對(duì)壓片的壓力和樣品溶出度進(jìn)行監(jiān)控。

采用經(jīng)過(guò)優(yōu)化的處方，分別使用10%、15%、20%、25%、30%的淀粉漿作為黏合劑進(jìn)行平行小試：工藝過(guò)程為：經(jīng)過(guò)濕法造粒、整粒后，將制得的濕顆粒進(jìn)行干燥，控制其中的含水量在3%～5%，并加入0.5%的硬脂酸鎂混合后，用C＆C800旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片（帶壓力測(cè)定裝置），壓片速度設(shè)置3.8萬(wàn)片/h（最高速度90%）進(jìn)行壓片，對(duì)樣品外觀、硬度、脆碎度、溶出度等指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同濃度淀粉漿對(duì)裂片參數(shù)的影響

表2結(jié)果表明，黏合劑濃度增加，裂片情況好轉(zhuǎn)，片劑硬度上升，當(dāng)黏合劑濃度為20%時(shí)，各裂片情況有一個(gè)明顯的轉(zhuǎn)折。原因是當(dāng)黏合劑的濃度較低時(shí)黏度較小，所制得的顆粒疏松，不能產(chǎn)生足夠硬度的顆粒，當(dāng)受壓開(kāi)始時(shí)顆粒已經(jīng)破碎，當(dāng)壓力增加后表現(xiàn)出對(duì)乙酰氨基酚原有的壓制特性，所以改善的程度不大。但黏合劑濃度＞20%后，溶出特性已明顯下降，所以綜合考慮，確定最佳的黏合劑濃度為20%。

按照優(yōu)化后的處方和工藝條件試生產(chǎn)的3個(gè)批次的氨酚偽麻美芬片Ⅲ。生產(chǎn)過(guò)程無(wú)裂片現(xiàn)象發(fā)生，片面光滑、硬度適宜、脆碎度、溶出度等質(zhì)量指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 氨酚偽麻美芬片Ⅲ的裂片現(xiàn)象以及脆碎度和溶出度

對(duì)中試3批產(chǎn)品鋁塑泡罩包裝，在（25±2）℃，相對(duì)濕度60%±10%條件下進(jìn)行18個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，分別在0、3、6、9、12、15、18個(gè)月取樣，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)的檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，見(jiàn)圖1。

采用上述優(yōu)化后的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，能夠解決氨酚偽麻美芬片Ⅲ生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重裂片的問(wèn)題，脆碎度、溶出度均符合要求。能使產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。

4 討 論

圖1 18個(gè)月溶出度測(cè)試曲線(xiàn)

裂片是片劑生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題之一，特別是在制備一些壓制性不良的藥物的片劑時(shí)。為此，人們往往要通過(guò)增加黏合劑的用量或選擇黏度較高的黏合劑，但過(guò)多的黏合劑又可能會(huì)引起崩解不良，造成溶出度不合格。為解決這一難題，目前國(guó)外的研究者從不同的側(cè)面對(duì)裂片的機(jī)理進(jìn)行了探討。一些研究者認(rèn)為裂片與受壓材料的可壓性及受壓時(shí)的壓縮行為有關(guān)。也有人認(rèn)為是由于片劑壓成后，在減壓過(guò)程中產(chǎn)生單軸向張力，如果是三軸向同時(shí)減壓則可避免裂片現(xiàn)象[6]。還有些學(xué)者考察了受壓材料的應(yīng)力集中問(wèn)題[3]。但由于影響裂片的因素較多，目前還沒(méi)有一種能全面反映裂片問(wèn)題的結(jié)論。

[1] [英]R.C羅,[美]P.J.舍斯基,[英] P.J.韋勒.藥用輔料手冊(cè)[M].4版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.

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[6] Carstensen J,Alcorn G,Hussain S,et al.Influence of solvents on the variety of crystalline forms of erythromycin[J].J Pharm Sci,1985,74(5):1239.

R282.71

B

1671-8194（2010）24-0046-03

1 四川省成都市林業(yè)中心醫(yī)院藥劑科（610041）

2 重慶藥友制藥有限責(zé)任公司（401121）