宋作慶 徐蕭洪 翻譯 陳軍 周清華 校對

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點實驗室

內(nèi)容

前言…………………………………………………………C24

方法…………………………………………………………C24

惡性胸膜間皮瘤（Malignant pleural mesothelioma,MPM）的流行病學………………………………………C24

MPM的相關(guān)危險因素有哪些………………………… C24

MPM的流行病學的未來趨勢是什么………………… C26

石棉暴露的評估方法有哪些 ………………………… C26

MPM篩查的依據(jù)是什么 ……………………………… C26

MPM的診斷……………………………………………C27

從臨床角度考慮 ……………………………………C27

從病理學角度考慮………………………………… C27

分期、治療前檢查和預(yù)后因素……………………… C28

采用哪種分期分類方法？………………………… C28

重要的預(yù)后因素有哪些？………………………… C29

MPM的治療………………………………………… C30

MPM的手術(shù)治療 ………………………………… C30

MPM的放療 ……………………………………… C32

MPM的化療 ……………………………………… C33

MPM的綜合治療 …………………………………C35

MPM對癥治療 ……………………………………C36

致謝……………………………………………………C37

參考文獻………………………………………………C38

前言

MPM是一種高侵襲性腫瘤，曾被認為非常罕見，近年來，MPM已經(jīng)成為一個很重要的課題[1]。石棉暴露是參與MPM發(fā)病機理的主要因素，這可以解釋20世紀60年代以來MPM發(fā)病率的增高。盡管2005年在歐洲以及多數(shù)其它發(fā)達國家已經(jīng)禁止應(yīng)用石棉，但是流行病學預(yù)測表明：在未來10年中，MPM的發(fā)病率將繼續(xù)增加并達到頂峰[1,2]。此外，目前一些國家仍然生產(chǎn)大量石棉，前五名國家包括：俄羅斯（到目前為止最大的生產(chǎn)國）、中國、哈薩克斯坦、巴西和加拿大。這些國家以及印度等其它發(fā)展中國家和欠發(fā)達的國家仍在應(yīng)用石棉[3]。

MPM的診斷比較困難，因為從石棉暴露到發(fā)病，大概有30年-40年的潛伏期，并且通過胸膜活檢，甚至應(yīng)用免疫組化技術(shù)，MPM與胸膜良性疾病或腺癌胸膜轉(zhuǎn)移之間的鑒別診斷也比較困難[4,5]。因為MPM患者的預(yù)后較差，甚至源自SPLF（the French speaking Society for Chest Medicine）、BTS（the British Thoracic Society）、ESMO（the European Society of Medical Oncology）的最新指南尚未明確MPM最佳治療方案，因此提示MPM在較長的時間內(nèi)仍將是一個主要的公眾健康難題[4-7]。

因此，歐洲呼吸學會（European Respiratory Society,ERS）和歐洲胸外科醫(yī)師學會（European Society of horacic Surgeons, ESTS）合作，從2007年5月至2008年11月，召集來自不同科研機構(gòu)的間皮瘤領(lǐng)域的專家制定MPM的診療建議，以期為臨床醫(yī)師提供簡潔、準確、最新的MPM診療指南。

方法

專家們依據(jù)如下數(shù)據(jù)庫對1990年-2009年的文獻進行了系統(tǒng)分析：Medline（國家醫(yī)學圖書館，美國）、Embase（艾斯維爾，荷蘭）、循證醫(yī)學圖書館（英國）、國家指南庫（美國）、HTA數(shù)據(jù)庫（國際網(wǎng)絡(luò)衛(wèi)生技術(shù)評估）、美國國立衛(wèi)生研究所、國際胸膜間皮瘤項目（世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫）。采用以下關(guān)鍵詞作為文獻的檢索條目：pleura、cancer、mesothelioma、guidelines、asbestos、treatment、surgery、chemotherapy和radiotherapy。然而，化療的文獻檢索期限為1965年-2009年。

專家根據(jù)美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）提供的基于循證醫(yī)學的官方提議對各項建議進行分級[8]（補充數(shù)據(jù)中的表1）。簡而言之，ACCP各項建議的強度取決于以下因素：1）獲益、風險及負擔間的權(quán)衡（明確，為1類；不明確，為2類）；2）療效相關(guān)的證據(jù)的質(zhì)量，分級如下：呈現(xiàn)一致療效的隨機對照研究（randomised controlled trials, RCT）；或者有很明顯的治療效果的觀察性研究；有局限性的RCT，或具有特殊療效的觀察性研究；或無特殊療效的觀察性研究和病例系列研究。因此，ACCP系統(tǒng)（補充數(shù)據(jù)中的表1）產(chǎn)生了從很高級別（明確的獲益/風險比，高質(zhì)量的證據(jù)；1A級）到很低級別（不明確的獲益/風險比，低質(zhì)量的證據(jù)；2C級）的推薦。每項推薦均經(jīng)所有專家投票表決：如果對某一建議少于85%的專家同意，該推薦將在重新討論后予以修正。這些推薦詳見隨后的指南。

值得注意的是，ACCP的作者們在提出這些指南時強調(diào)：“無論這些建議為哪一級別，臨床醫(yī)師須考慮當?shù)鼗颊吆蛦蝹€患者的情況，以及患者的價值觀，應(yīng)依靠自己的判斷來制定個體化方案。然而，一般來說，隨著建議從2C級到1A級，臨床醫(yī)師需要仔細斟酌專家的建議[8]。”這可以解釋ERS/ESTS的專家為什么在其推薦指南中應(yīng)用了不同的術(shù)語（如“應(yīng)該”或者“可能”），以便讀者在臨床實踐中調(diào)整各推薦的強度。

惡性胸膜間皮瘤的流行病學

MPM相關(guān)的危險因素有哪些？

石棉

石棉是MPM的首要致病因素。這主要包括6種可形成極細纖維的硅酸鹽礦物：溫石棉、青石棉、鐵石棉、直閃石石棉、透閃石棉石和陽起石石棉。溫石棉屬于蛇紋石類礦物，其它屬于角閃石礦物。在肺內(nèi)，溫石棉的生物持續(xù)性較角閃石短。溫石棉、鐵石棉和青石棉已被廣泛用于工業(yè)用途。

第一篇闡述石棉和MPM關(guān)系的文章發(fā)表于20世紀60年代[9]。由于大部分石棉暴露與工作相關(guān)，所以間皮瘤在大部分病例中為一種職業(yè)病，其背景發(fā)病率較低。由于過去石棉暴露多見于以男性勞動力為主的職業(yè)，所以目前MPM的發(fā)病率在男性高于女性。例如，根據(jù)法國國家間皮瘤監(jiān)測項目，職業(yè)性石棉暴露所致的危險分數(shù)在男性＞80%，在女性＜40%[10]。職業(yè)性石棉暴露所致的危險分數(shù)的性別差異在其它國家亦有報道。

在過去的十年中，人們觀察到間皮瘤病例的接觸史發(fā)生了改變，從最初的石棉工人（處理生石棉材料）到經(jīng)常接觸石棉產(chǎn)品或處理石棉的一線工人，如建筑工人、電工、水管工和暖氣工人。盡管第一組人群發(fā)生間皮瘤的風險最高，但目前后一組人群中罹患MPM的人數(shù)更多。

環(huán)境性間皮瘤與某些地區(qū)的自然暴露相關(guān)，如在一些地區(qū)，石棉（通常為透閃石）以土壤中的地質(zhì)成分存在（土耳其、科西嘉島、塞浦路斯和新喀里多尼亞），在有些地區(qū)，人們用石棉粉刷房屋墻壁，或者與靠近石棉礦或石棉工廠生活的人們的臨近暴露相關(guān)[11,12]。準職業(yè)性病例是指石棉工人的家屬，主要是由于工作服引起的家庭暴露。

石棉暴露與MPM之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系已得到證實，但不可能確定累積石棉暴露量的閾值，低于這個閾值即不會增加罹患MPM的風險[13]。因此，所有暴露于石棉的個體均為危險人群。石棉暴露后，MPM的平均（范圍）潛伏期約為40年（15年-67年）。在對1 690例患者的回顧性分析中，潛伏期＞15年者占所有病例的99%[14]。

在商用石棉纖維中，青石棉、鐵石棉比白石棉具有更高的致胸膜癌的能力。目前尚不能排除短石棉纖維的致癌潛能。

MPM可見于不合并其它石棉相關(guān)疾?。ǚ位蛐啬だw維化）的暴露個體中。在大多數(shù)病例中，胸膜斑是既往石棉暴露的一個征象，有報告稱其與間皮瘤的高危險性相關(guān)。的確，與普通人群相比，間皮瘤更常見于伴有胸膜斑的個體，因為這兩種疾病與石棉暴露密切相關(guān)。有一些尸檢報告或隊列研究已經(jīng)報道了這種相關(guān)性。但也有研究未發(fā)現(xiàn)該相關(guān)性。在澳大利亞的青石棉采礦和加工小鎮(zhèn)威特努姆的一項癌癥預(yù)防項目表明，通過在項目初始校正首次暴露時間、累計暴露量和年齡發(fā)現(xiàn)，胸膜增厚與胸膜間皮瘤的風險增加并不相關(guān)[15]。該作者還報道稱，腹膜間皮瘤在這一人群中有所增加[15]。因此，總體來說尚無明確的證據(jù)表明，僅胸膜斑即可增加胸膜間皮瘤的危險性。

證據(jù)

在全球MPM的人群中內(nèi)，＞80%男性患者暴露于石棉，而女性患者暴露于石棉的比例卻遠遠小于這一數(shù)字。MPM和石棉間有明確的劑量效應(yīng)關(guān)系，但是該疾病亦可見于石棉累計暴露量較低的患者中。MPM主要見于職業(yè)性石棉暴露，但亦見于準職業(yè)性石棉暴露和環(huán)境石棉暴露。大多數(shù)閃石纖維，特別是青石棉以及鐵石棉和透閃石，比白石棉纖維具有更高的致胸膜癌潛能。大多數(shù)工人為不同石棉類型的混合暴露。間皮瘤與白石棉暴露相關(guān)，但白石棉常存在角石棉纖維的混合和污染。目前尚不能排除短纖維石棉的致癌潛能。在大多數(shù)病例中，胸膜斑是既往石棉接觸的一種征象。尚無明確的證據(jù)表明僅胸膜斑即可增加MPM的風險。MPM可見于未伴有任何其它石棉相關(guān)疾病的暴露患者中。

聲明

石棉引起的MPM在女性患者中比例較低，其原因目前尚未闡明，有待進一步的研究，包括隱匿性石棉暴露的調(diào)查和/或病因的分析（2B級）

其它因素

除石棉外，MPM的其它潛在致病因素或協(xié)同因素包括：暴露于其它天然纖維（毛沸石和氟淺閃石）或人造纖維（耐火陶瓷）、電離輻射和猿猴空泡病毒40（SV40）。眾所周知，煙草在間皮瘤的發(fā)生無關(guān)，已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，人造（vitreous）纖維，如礦物纖維（巖棉、玻璃棉和渣棉）對人類無致胸膜瘤的能力。遺傳因素可增加MPM的易感性，可能有助于MPM的發(fā)生，與家族性間皮瘤有關(guān)。一項研究表明，在土耳其的Karain，遺傳易感性可影響礦物纖維的致癌力，在那里毛沸石與MPM的高發(fā)病率密切相關(guān)[16,17]。

證據(jù)

對于一些高水平的證據(jù)支持為MPM的致病因素有：毛沸石和治療性放射（如對乳腺癌和淋巴瘤）。對于其它的因素或情況，仍然有一些爭論或低水平的證據(jù)：耐火陶瓷纖維和SV40病毒。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，礦物纖維（石棉、玻璃棉和渣棉）對人類無致胸膜癌的潛能。煙草對胸膜無致癌能力。

MPM的流行病學的未來趨勢是什么？

在世界不同國家中，MPM的發(fā)病率有顯著差異[18]，從每年百萬分之七（日本）到百萬分之四十（澳大利亞）不等[19]，該病在歐洲的發(fā)病率不到百萬分之二十。這種差異是合理的，主要是由于歷史上石棉進口和消耗不同，而且診斷技術(shù)和對疾病的認識的不同亦可以導致差異。

流行病學家認為MPM的最高發(fā)病率會在未來十年內(nèi)出現(xiàn)。20世紀90年代的初步預(yù)測最近被重新評價，最高發(fā)病率和病例數(shù)比原先預(yù)計的少[2,20-22]。該病在歐洲的最高發(fā)病率預(yù)計會在2015年-2020年出現(xiàn)[19]，而有些國家可能已達發(fā)病高峰（美國和瑞典）。

證據(jù)

MPM的發(fā)病率在不同的國家有較大的區(qū)別，這也恰恰反映了在過去的幾十年里不同國家石棉消費量的差異。因為MPM的潛伏期很長，不同國家減少或禁止石棉應(yīng)用的時間也不同，故MPM的最高發(fā)病率的出現(xiàn)時間很難精確估計，而且在各國間也不盡相同。流行病學預(yù)測在未來的10年內(nèi)歐洲的MPM發(fā)病率會繼續(xù)增加。21世紀仍然繼續(xù)應(yīng)用石棉制品的國家，其MPM的發(fā)病率在近幾十年內(nèi)會增長。

石棉暴露的評估方法有哪些？

對累計石棉暴露的評估有幾種不同的方法和工具，如職業(yè)問卷調(diào)查和工作/暴露的累積風險。由于該疾病的潛伏期長，以及缺乏空氣中纖維水平的準確數(shù)據(jù)，精確的評估可能有困難，尤其是對于普通民眾而不是有經(jīng)驗的職業(yè)環(huán)境衛(wèi)生師或職業(yè)醫(yī)師。

通過光鏡或者電鏡對生物標本［支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage, BAL）和肺組織］進行礦物分析（mineral analyses, MA）可以提供殘余石棉量的一些信息，尤其是對閃石這樣的比白石棉對肺具有更長生物持續(xù)作用的石棉。由于MPM具有很長的潛伏期而且MPM與低劑量石棉暴露有關(guān)，所以MA不會總顯示高水平的石棉纖維或小體。然而，當出現(xiàn)高劑量的纖維時常提示曾有未知的或者難以評估的石棉暴露史（如間接暴露）。MA亦可識別特殊的環(huán)境纖維（如陽起石）[23]。

大部分MPM病例與既往的職業(yè)暴露相關(guān)，在大部分的國家工人賠償計劃中，MPM被認為是一種職業(yè)病，由于MPM是一種嚴重的致命的疾病，所以社會保障對患者和家屬具有重要意義。與其它職業(yè)性癌癥相比，間皮瘤的報道較少。我們應(yīng)該根據(jù)國家工人賠償法案或者是其它相關(guān)的社會保障法案對MPM患者的既往暴露史進行系統(tǒng)地評估[10]。

證據(jù)

對MPM患者的石棉暴露的評估可采用不同的方法，主要是通過特殊的職業(yè)和環(huán)境問卷調(diào)查。

建議

石棉暴露的評估（主要通過特殊職業(yè)和環(huán)境問卷調(diào)查）是有意義的，且根據(jù)相關(guān)的全國性條例其可應(yīng)用于社會保障和醫(yī)學法學目的（1A級）。

聲明

暴露的評估在特定的科學研究中亦具有重要意義。然而，其不具有治療價值，如果沒有職業(yè)衛(wèi)生學家或職業(yè)醫(yī)師的幫助，暴露的評估很難實施（專家的建議）。

以上原則同樣需要對生物樣本進行MA（支氣管肺泡灌洗液或者是肺組織樣本中石棉體或者石棉纖維的定量分析）。間皮瘤的臨床治療無需MA。

MPM篩查的依據(jù)是什么？

在疾病的早期階段通過篩查發(fā)現(xiàn)病變，則可以通過系統(tǒng)內(nèi)外科治療改善預(yù)后。迄今為止，根據(jù)現(xiàn)有MPM的資料（流行病學、預(yù)后和治療）以及潛在篩查方法的性能（敏感性、特異性），尚不能明確大規(guī)模篩查的醫(yī)學價值[4,5]。

低劑量計算機斷層（computed tomography, CT）掃描尚未被證實為MPM的早期篩查的有效工具：因為在1 045例石棉暴露者中沒有任何一例胸膜間皮瘤是經(jīng)過CT篩查出來的[24]。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）和核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）在惡性胸膜疾病的臨床診療以及良、惡性胸膜疾病的鑒別診斷當中是有價值的，但不宜用于篩查。

一些生物標志物，如可溶性間皮素相關(guān)肽（soluble mesothelin related peptides, SMRP）和骨橋蛋白，目前還處于研究之中[25-27]。鑒于已有的生物學標記物的敏感性和特異性，以及該疾病的普遍流行，如果對所有石棉暴露個體進行MPM篩查，其假陽性率可能是真陽性率的數(shù)倍。因此，目前生物學標記物尚不能用作篩查工具[4,5]。最近有研究評估了血清SMRP作為篩查工具的價值。在一項包括538例職業(yè)石棉暴露者的前瞻性研究中，其特異性較低，且假陽性率較高[26]。在這一隊列研究中，沒有發(fā)現(xiàn)一例間皮瘤，反而發(fā)現(xiàn)了一例肺癌和一例可疑賁門腫瘤的患者，盡管其中有15（大約3%）例伴有SMRP升高。這一事實意味著大量的患者需要用昂貴的可能有害的檢查來隨訪多年[27]。尚無證據(jù)顯示MPM的早發(fā)現(xiàn)對于患者的治愈甚至延長數(shù)月生存期有所幫助。作者認為，在SMRP的診斷的精確度以及其濃度水平與患者生存期長短和疾病死亡率之間的特定關(guān)系不確定時，SMRP不應(yīng)該用于篩查[26]。

建議

目前尚無有價值的方法可以篩查MPM（1B級）。但對于特定的高危暴露人群，還是應(yīng)該采用胸部影像學和（或）生物標志物作進一步評估（1B級）。

MPM的診斷

從臨床角度考慮

有臨床診斷標準嗎？

建議

MPM的臨床表現(xiàn)通常是非特異性的和隱匿的，因此，即使對于既往石棉暴露的患者，僅臨床表現(xiàn)也不能作為診斷標準（1A級）。

有特定的影像學診斷標準嗎？

建議

胸部X光片通常顯示一側(cè)胸腔積液或胸膜增厚。但胸片單獨不能用于診斷MPM（1A級）[28]。

胸部CT也不是診斷MPM的金標準，但彌漫性或結(jié)節(jié)性的胸膜增厚可以提示MPM（1A級）[28,29]。

聲明

MRI對于間皮瘤的診斷無益（1B級）[29]。PET掃描不能用于診斷間皮瘤[29-31]（1C級）。

胸腔鏡在MPM的診斷中的作用？

當臨床和影像學檢查懷疑間皮瘤時，最好的確診方法是行胸腔鏡檢查，因胸腔鏡可以獲得明確的病理學組織標本。

建議

除非有手術(shù)禁忌證或胸膜粘連，建議行胸腔鏡檢查以診斷MPM（1A級）。

從病理學角度考慮

間皮瘤是指一種排列于漿膜腔的間皮細胞起源的惡性腫瘤，其準確診斷有賴于組織病理學檢查。然而診斷并不容易，因為間皮瘤是一種有著多種組織病理學特點的異質(zhì)腫瘤，而這些特點常導致誤診。此外，胸膜也是轉(zhuǎn)移性疾病的常見部位。

宏觀上，間皮瘤在其自然的生長過程中是不斷變化的，這取決于它何時被發(fā)現(xiàn)。隨著胸膜間皮瘤的進展，它們的大體外觀也在某種程度上更提示為MPM，盡管其它惡性腫瘤也表現(xiàn)為間皮瘤的外觀（胸腺瘤、癌、淋巴瘤、血管肉瘤等）。MPM的鏡下特點在新的胸膜腫瘤的國際分類中有很明確的定義[32]。然而，大部分間皮瘤具有不同且易導致誤診的外觀，類似于良性胸膜病變或轉(zhuǎn)移性病變，而后者在人群中比間皮瘤更常見。因此，最常見的胸膜轉(zhuǎn)移腫瘤來源于肺癌或乳腺癌（分別為7%-15%和7%-11%），而在標準HE染色切片上后者的外觀常易與間皮瘤混淆。診斷難題也常見于胸膜良性炎癥或者是反應(yīng)性病變，而后者的發(fā)病年齡與MPM的發(fā)病年齡可能一致（心衰、膠原病、肺炎、消化疾病例如肝硬化等所導致的胸腔積液）。這些病變通常是繼發(fā)性的，可導致間皮細胞的不典型增生，也常易與間皮瘤混淆。在間皮瘤調(diào)查的國家項目（1998-2007）中，法國病理學會進行了間皮瘤輔助診斷的驗證試驗，最初所診斷的病例的誤診占13%[10]。

哪個樣本對應(yīng)哪種臨床表現(xiàn)？

MPM的首發(fā)臨床體征常為胸腔積液，故細胞學檢查常為首選診斷檢查。

建議

由于細胞學診斷具有較高的誤診率，因此不推薦單獨應(yīng)用細胞學診斷作為間皮瘤的診斷依據(jù)（1B級）。

推薦先行間皮瘤的細胞學檢查，再行組織學檢查（1B級）。

間皮瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可以單獨采用細胞學確定，這一建議與國際間皮瘤協(xié)會的提議一致（1B級）。

間皮瘤的診斷，無論是細針穿刺活檢（Abrams或Castelain細針）還是細胞學診斷面臨同樣的問題。只有當病理是來自于具有代表性的腫瘤組織，而且量足以進行免疫組織學特征檢查，有恰當?shù)呐R床、放射學和/或外科方面的資料時，我們才能做最終診斷。

建議

胸腔鏡是首選的確診檢查，該檢查有助于我們?nèi)鏅z查胸膜，獲取較充足的活檢組織（足夠的脂肪和/或肌肉組織以確定是否有腫瘤侵潤），其診斷率＞90%（1A級）。

由于細針穿刺活檢敏感性不高（＜30%），故不推薦其作為間皮瘤的首選診斷方法（1A級）。

建議胸膜活檢時獲取正常的和病變的胸膜組織（1C級。不推薦單獨應(yīng)用冰凍切片診斷MPM（1B級）。

采用哪種分期分類法？

建議

推薦采用WHO2004分類方法作為間皮瘤分類方法（1A級）[32]。這一分類標準為診斷、預(yù)后和治療提供依據(jù)。國際間皮瘤協(xié)會更新的分類標準將在2009年出臺。

是否應(yīng)該在形態(tài)學檢查的基礎(chǔ)上增加免疫組化檢查？哪種組織病理類型應(yīng)選用哪種免疫組化標記物及使用多少種抗體？

建議

推薦MPM的診斷?；诿庖呓M化檢查結(jié)果（1A級）。

國際間皮瘤協(xié)會已經(jīng)提出了多種建議。免疫組化檢查結(jié)果取決于間皮瘤的腫瘤亞型是上皮樣的還是肉瘤樣的。

建議

為了從腺癌中分辨出上皮樣間皮瘤，指南推薦采用兩種具有間皮瘤陽性診斷價值的標志物［核標志物，如抗鈣網(wǎng)膜蛋白和抗Wilms瘤抗原1抗體，或者膜標志物抗上皮膜抗體（EMA），對于上皮樣間皮瘤，可采用抗細胞角蛋白抗體（CK）5/6，抗D2-40（podoplain）或抗間皮素抗體等］，以及兩種具有陰性診斷價值的標志物（抗Ber-EP4抗體，一種膜標志物；抗甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1抗體，一種核標志物；或抗癌胚抗原單克隆抗體、抗 B72-3抗體、抗MOC-31抗體、抗雌激素/孕酮抗體、抗EMA抗體、胞漿染色）來協(xié)助診斷（1A級）。在不同來源的抗體中，需采用敏感性最小值在60%-70%的抗體。不推薦采用抗CK-70和抗CK-20抗體來診斷間皮瘤（1A級）?？贵w需滿足的條件見表1。

為了鑒別肉瘤樣間皮瘤與鱗癌和移行細胞癌（表2），推薦采用兩種廣譜的抗角蛋白抗體和兩種具有陰性預(yù)測價值的標志物（如抗 CD34 抗體和抗B細胞淋巴瘤2抗體標志物、抗結(jié)蛋白抗體、抗S100抗體）以明確診斷（1A級）。單一抗體的免疫染色陰性并不能排除間皮瘤診斷（1C級）。

對于不典型的間皮細胞增生，目前尚無可用的免疫組化標志物來鑒別所見細胞的良惡性。

是否有必要進行電鏡和分子生物學檢查？

建議

電鏡檢查和分子生物學檢查不宜常規(guī)用于確診間皮瘤（1A級）。

聲明

尚未發(fā)現(xiàn)冰凍胸膜腫瘤組織檢查具有診斷或治療價值（1A級）。

對于疑似MPM，是否應(yīng)該采取專家的建議?

建議

在確診MPM時，應(yīng)聽取獨立專家小組的建議，尤其對于臨床試驗中病例或疑似該病的所有病例（1B級）。

分期、治療前檢查和預(yù)后因素

應(yīng)采用哪種分期分類方法？

分期用來描述腫瘤累及的解剖范圍，對于MPM至少有5種分期方式，最新的一種分期方式是由國際間皮瘤研究組織提出，并獲得國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）的認可[33]。（見補充性數(shù)據(jù)表2）。這種分期方法最大的缺陷是通過目前影像技術(shù)判斷T和N的程度不夠準確。所以國際專家小組對胸膜間皮瘤的分期沒有達成共識，他們強烈呼吁在前瞻性研究和TNM分期以及現(xiàn)有外科病理分期系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，建立新的精確統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。

建議

在缺乏統(tǒng)一、可靠、準確的分期的情況下，專家提倡使用最新的UICC提出的TNM分期（1C級）[33]。

最簡單的治療前分期檢測是什么？

專家小組提出以下假設(shè)：1)最佳的治療前評估方法應(yīng)該是簡單而應(yīng)用廣泛，連貫而有邏輯，無不必要的侵入性檢查手段，為患者提供合適的治療；2）在采取不同的治療方式前，應(yīng)該分別評估患者個體的功能的和心理的適應(yīng)性（如心臟和肺/或肺功能）；3）在病歷檔案中，對每例患者的石棉暴露要記錄和深入研究。亞型鑒定；2）完成治療前評估的時間應(yīng)該盡可能的短；3）在有創(chuàng)操作前應(yīng)該有近期（＜1個月）的影像學資料。還應(yīng)該進一步的研究不同腔內(nèi)技術(shù)（縱膈鏡、VATS和EUS-FNA）的優(yōu)劣性和新技術(shù)（PET-CT、EBUS-FNA）的價值。

TABLE 1 Immunohistochemistry to separate epithelioid mesothelioma from adenocarcinoma表 1 免疫組化鑒別上皮間皮瘤和腺癌

證據(jù)

治療前評估分為三個階段，這些階段在某種程度上是重疊的[34]?；颊呤欠裢耆?jīng)歷這三個階段，主要取決于病程的結(jié)果和采取積極或保守治療的結(jié)果。

第一階段是考慮所有患者臨床表現(xiàn)或診斷（表3）。第二階段考慮哪類患者可以接受積極治療（表4）。第三階段是患者選擇綜合治療或積極局部治療（表5）。專家的建議是僅在少數(shù)胸膜間皮瘤患者才考慮進行最后一步，這些在缺乏證據(jù)是就會被反映，反映不同機構(gòu)的實踐。在檢查中要考慮縱隔鏡、胸部MRI、電視胸腔鏡（video-assisted thoracoscopy, VATS）、支氣管超聲細針活檢（enobronchial ultrasound-fine needle aspiration, E(B)US-FNA）、PET掃描和腹腔鏡。由于缺乏對照試驗，尚無有關(guān)這些檢查手段作用的確鑿證據(jù)。

對于第二階段或更高階段的患者，專家們認為：1）間皮瘤的診斷應(yīng)明確，最好通過對活檢標本行免疫組化和

建議

三個階段治療前評估基于臨床觀察、高超的臨床操作和個體化治療的基礎(chǔ)之上（1C級）。

重要的預(yù)后因素有哪些？

預(yù)后因素是治療前患者的臨床特點或腫瘤的生物特性，無論治療與否，其可影響患者預(yù)后。

證據(jù)

一些預(yù)后因素已經(jīng)通過了一系列大型的、多中心實驗并已得到獨立驗證[35]。其中，美國檢測、流行病學、最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER）項目評估為有關(guān)1 475例病理類型確診為間皮瘤患者的一項具有里程碑意義的回顧性系列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、腫瘤分期、治療和居住地區(qū)是重要的預(yù)后因素[36]。一些因素如體力狀態(tài)、分期和體重減輕是許多腫瘤共有的預(yù)后因素；年齡、性別并未在所有研究中得到認可。癥狀和生活質(zhì)量日益成為預(yù)后因素。非上皮細胞亞型始終與不良預(yù)后相關(guān)。低血紅蛋白、高乳糖脫氫酶（lactose dehydrogenase,LDH）、白細胞計數(shù)高、血小板計數(shù)高與不良預(yù)后相關(guān)。與預(yù)后不良相關(guān)的新血清標志（如中位雌酮和骨橋蛋白）目前正在研究中[37-39]?；谝陨喜煌蛩匦纬闪?種預(yù)后評分系統(tǒng)，并進行了前瞻性驗證：CALGB（Cancer and Leukaemia Group B）和兩個EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）（表6）[40,41]。后者的獲批基于一項在體能狀態(tài)好的患者中實施大型隨機化療試驗的有關(guān)預(yù)后因素的多因素分析的結(jié)果[42,43]。

TABLE 2 Immunohistochemistry for separating sarcomatoid mesothelioma from squamous and transitional cell carcinoma表 2 免疫組化鑒別肉瘤樣間皮瘤與鱗癌、移行細胞癌

TABLE 3 Parameters to be considered in all patients at presentation/diagnosis表 3 間皮瘤患者臨床表現(xiàn)/診斷時需考慮的因素

建議

目前，患者體力狀態(tài)評分和組織病理亞型是唯一的具有臨床意義的預(yù)后因素，其常用于惡性間皮瘤患者的治療（2A級）。

預(yù)后評估的其它參數(shù)，如年齡、性別、分期、是否有特定癥狀和血液學因素，應(yīng)在臨床試驗中進行記錄和報告（2A級）。

MPM的治療

MPM的手術(shù)治療

減瘤胸膜剝脫術(shù)/胸膜切除術(shù)可控制癥狀的證據(jù)是什么？

減瘤胸膜剝脫術(shù)/胸膜切除術(shù)效果顯著，但不能完全清楚肉眼所見的胸膜癌。手術(shù)目的是通過去除臟層腫瘤組織以解除壓迫所致肺不張，通過去除壁層腫瘤組織可緩解限制性通氣不足并減輕胸壁疼痛。手術(shù)過程可通過開胸手術(shù)或VATS來完成。

TABLE 4 Investigations performed in patients likely to receive some form of active treatment表 4 可接受某些積極治療的患者的篩選

TABLE 5 Investigations to be considered in patients who are candidates for surgery or multimodal treatment表 5 可接受手術(shù)或多種方式聯(lián)合治療的患者的篩選

證據(jù)

只有少量的證據(jù)支持減瘤手術(shù)。目前缺少隨機試驗，但在英國一項由癌癥研究所支持的試驗正在進行中，該試驗比較VATS減瘤術(shù)與VATS下化學藥物胸膜粘連固定的療效。有幾篇回顧性研究為減瘤胸膜切除術(shù)提供低水平的證據(jù)[44-47]。開胸手術(shù)造成的損害降低了患者的獲益[48]；然而有限的但逐漸增多的資料表明VATS能更好的控制癥狀和改善生存期[46]。

建議

胸膜切除術(shù)/胸膜剝脫術(shù)達不到治愈目的，但可緩解癥狀，特別是對于化學性胸膜固定術(shù)無效、且有肺不張綜合征的患者（2C級）。應(yīng)優(yōu)先考慮VATS方法（1C級）。

MPM根治性手術(shù)的證據(jù)是什么？

根治性手術(shù)的定義是指從半側(cè)胸廓去除所有肉眼可見的腫瘤。通過胸膜外肺切除術(shù)（extrapleural pneumonectomy, EPP）切除整個胸膜、肺、心包膜、膈膜，并進行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，可達到此目的。

證據(jù)

有關(guān)間皮瘤的根治性手術(shù)的療效證據(jù)有限。在切除間皮瘤的患者中，唯一長期生存的幸存者已行根治性手術(shù)（EPP），作為綜合治療方案的一部分。已有的前瞻性研究和回顧性資料研究顯示根治術(shù)后患者中位生存期為20個月-24個月[49-51]。資歷較好的醫(yī)院的術(shù)后死亡率降至5%以下[51]，而復(fù)發(fā)率仍較高，約低于50%。

TABLE 6 Prognostic scoring systems in malignant mesothelioma表 6 惡性間皮瘤的預(yù)后評分系統(tǒng)

建議

EPP僅應(yīng)用作為綜合治療方案的一部分用于專門的臨床機構(gòu)的臨床試驗。

MPM的放射治療

姑息性放療對緩解疼痛的作用是什么？

建議

姑息性放療的主要目的是緩解疼痛，對于因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考慮應(yīng)用姑息性放療（2C級）。

放療在預(yù)防引流通道附近的胸壁種植中的作用是什么？

BOUTIN等[52]曾報道，在胸腔引流或者胸腔鏡檢查以后4周內(nèi)，放療連續(xù)3天，一次7Gy，以防止引流通道附近的皮下轉(zhuǎn)移的發(fā)生。然而，最近公布的隨機對照試驗比較了1998年-2004年間引流管口給予及時分三個階段放療21Gy的患者與61例給予最佳支持治療的患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在引流通道附近轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)方面無差異[53,54]。O'ROURKE[53]等通過以前的研究認為MPM引流通道部位的放療不能減少腫瘤種植的發(fā)生率，這和CHAPMAN[55]等的結(jié)論一致。放射治療技術(shù)的缺陷可以解釋這些結(jié)果的差異，顯然這也是一個爭論點。

建議

預(yù)防性放療的價值爭議較大，因此專家沒有給出任何建議。

術(shù)后放療的作用是什么？

術(shù)后放療的資料有限，且均來自于回顧性研究。

建議

胸膜切除術(shù)或胸膜剝離術(shù)后不推薦進行放射治療（1A級）。EPP后放療只能作為綜合治療方案的一部分用于專門的臨床機構(gòu)的臨床試驗（1A級）。

由于缺乏III期的隨機對照研究，專家建議進行一項前瞻性對照試驗以評估EPP后輔助放療的效果和耐受性。（最小劑量50 Gy，每天1.8 Gy-2 Gy）（1C級）。歐洲一項多中心隨機研究正在進行中，以解決這個問題（SAKK研究）?；仡櫺匝芯克坪躏@示出輻射劑量效應(yīng)，應(yīng)進一步進行適形放療技術(shù)的研究。RUSCH等[50]的一項研究表明，EPP后一側(cè)胸腔給予54 Gy的輔助放療，局部復(fù)發(fā)率為13%，僅局部（local-only）復(fù)發(fā)率為4%。然而在BALDINI的研究[56]中，經(jīng)過調(diào)強放療后，局部復(fù)發(fā)率為50%，僅局部復(fù)發(fā)率為13%。周圍的正常結(jié)構(gòu)（特別是心臟和肝臟）的限制導致放療無法完全覆蓋所有可能復(fù)發(fā)區(qū)域，以及給藥總劑量和放療技術(shù)可以解釋這些差異。

MPP在行EPP后調(diào)強放射的作用是什么？

在EPP后給予調(diào)強放療的輔助治療，初步結(jié)果似乎令人滿意，因為調(diào)強放療具有較好的局部控制而且可保護正常組織，如肝臟和心臟。然而，近來有研究報告調(diào)強放療并發(fā)嚴重的肺炎，因此除了臨床實驗外，調(diào)強放療不應(yīng)該被推薦；13例患者中有6例發(fā)生了嚴重的肺炎[57]。

通過最近的回顧性研究來預(yù)測發(fā)生放射性肺炎的風險，以下的肺劑量測定值（V20、V5和平均肺劑量）應(yīng)明確。V20［兩個肺的面積減去計劃靶區(qū)體積（planned target volume, PTV）］應(yīng)該少于15%，平均肺劑量應(yīng)該少于10 Gy。這些劑量限制，同樣也可以用于適形放療。所有靶器官（臨床靶區(qū)和靶區(qū)體積）和所有重要器官（對側(cè)肺、心臟體積、脊髓、食道、肝、左腎、右腎）的劑量體積直方圖（dosevolume histograms, DVH）均應(yīng)明確。

聲明

放射治療的作用還需要進一步深入研究。最近的研究報道了放射治療技術(shù)在局部控制腫瘤和放射毒性方面的重要性。

推薦

建議只在專門的臨床中心進行放射治療（專家建議）。

MPM的化療

用來回答下列問題所使用的方法已被描述[4,58]，這些建議是基于：1）安大略癌癥護理的網(wǎng)上建議[59]；2）BERGHMANS等所發(fā)表的薈萃分析文獻[60]，這些文獻已更新到2003年[61]，完全分析完成需要到2009年1月；3）由SPLF發(fā)表的法國學者關(guān)于MPM化療的建議[4,58]。

化療的益處已經(jīng)得到證明了嗎？

目前只有一項隨機對照研究評價了在MPM中化療和安慰劑的療效。研究結(jié)果發(fā)表在2007年美國臨床腫瘤學會和歐洲克羅恩結(jié)腸炎協(xié)會會議上[62]。除在長春瑞濱亞組中發(fā)現(xiàn)生存優(yōu)勢外，未觀察到化療組和安慰劑組之間有生存差異。必須指出的是，根據(jù)隨機研究和系統(tǒng)評估結(jié)果[60,61]，對化療選擇的比較不夠充分。此外，由于患者數(shù)量有限該研究被提前終止。由VOGELZANG[63]等和VAN MEERBEECK[42]等進行的隨機研究表明，如果我們認為順鉑單藥化療無效，聯(lián)合化療包括順鉑和抗葉酸制劑、培美曲塞或雷替曲塞可延長生存期。的確，順鉑聯(lián)合培美曲塞組（12.1個月）或順鉑聯(lián)合雷替曲塞組（11.4個月）的中位生存期比既往文獻報告（7個月-9個月）有明顯延長。這與順鉑的單藥化療（9.3個月和8.8個月）在統(tǒng)計學上有差異，間接的證明了化療有益。然而，尚無研究報道順鉑單藥和單純姑息性治療的療效比較。

補充資料表3總結(jié)了隨機（6項試驗）和非隨機研究中的化療相關(guān)結(jié)果。在第一行可見三項隨機III期實驗[42,62,63]。實驗表明，盡管順鉑單藥不能作為標準治療方案，但順鉑聯(lián)合培美曲塞或者雷替曲塞在緩解率和生存期方面均優(yōu)于順鉑單藥。需要注意的是，補充葉酸和維生素B12可減輕培美曲塞的血液學毒性。其它以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的緩解率較高，II期研究的薈萃分析[60,61]顯示聯(lián)合化療的緩解率為25%-30%，聯(lián)合方案包括：順鉑聯(lián)合依托泊苷、順鉑聯(lián)合多柔比星、順鉑聯(lián)合吉西他濱、順鉑聯(lián)合干擾素、奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞（或吉西他濱或長春瑞濱）。在進一步的隨機試驗中，順鉑聯(lián)合培美曲塞或雷替曲塞可以作為參考。在臨床試驗中納入身體狀況較好的患者仍需倫理學認可。

尚無隨機研究表明，一線化療失敗后，二線治療可影響生存期或生活質(zhì)量。從一線治療的隨機試驗隨訪資料間接提取的數(shù)據(jù)表明[64]，與控制癥狀相比，順鉑聯(lián)合培美曲塞的二線化療可提高生存期。這些數(shù)據(jù)需要隨機研究來證實。二線治療的數(shù)據(jù)較少（6項II期研究[65-70]），尚不足以提議詳盡的化療方案。推薦將身體狀態(tài)好的患者納入臨床試驗，需經(jīng)倫理學認可。

III期實驗表明，順鉑聯(lián)合培美曲塞或雷替曲塞等一線聯(lián)合化療比單獨應(yīng)用順鉑的療效好，緩解率較高且生存期延長（1級）。然而，BTS研究表明，與最佳支持治療相比，化療（單獨應(yīng)用長春瑞濱或絲裂霉素C，長春堿聯(lián)合順鉑）沒有生存優(yōu)勢（2級）。其它可能組合的研究，如順鉑+吉西他濱或依托泊苷或阿霉素也應(yīng)進行（與最佳支持治療或順鉑/培美曲塞或雷替曲塞相比）（專家意見）。非鉑類方案的作用仍然需要進一步的闡明（2級）。尚無隨機研究表明一線化療失敗后二線化療對生存期或生活質(zhì)量有益（除JASSEM等[71]進行的一項有關(guān)無疾病進展生存的III期研究）。

建議

每個患者應(yīng)該至少給予最佳支持治療（1A級）。當決定給患者實施化療時，如果患者的狀況較好（根據(jù)東部腫瘤協(xié)作組的PS評分＞60和卡氏評分＜3），應(yīng)該給予以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞或雷替曲塞的一線化療方案（1B級）。此外，患者可以納入一線或二線臨床試驗。

由于對化療療效缺乏足夠的證據(jù)，進行化療時應(yīng)該與患者及他們的家屬逐項說明，就像其它的非治療性目的的治療方式一樣（專家建議）。

化療應(yīng)該在什么時候開始，應(yīng)該持續(xù)多久？

目前的文獻缺乏最佳開始化療的時間的結(jié)論。1）兩項隨機III期臨床試驗發(fā)現(xiàn)一般情況較好的患者的總生存期較長[42,63]。2）腫瘤體積越小化療療效越好[72-74]。3）一項小樣本的隨機實驗比較了經(jīng)過至少4周治療控制癥狀后立即開始化療與患者癥狀進展后才開始化療的療效。立即化療患者的癥狀惡化前的時間（25周 vs 11周）和生存期（平均14個月 vs 10個月，1年生存率66% vs 36%）均有所延長，但是與對照組比較無統(tǒng)計學意義（p=0.1）[75]。

目前沒有資料能夠明確回答化療的最佳持續(xù)時間。VOGELZANG等研究[63]表明，53%的患者可接受順鉑+培美曲塞化療6個周期（1個-12個周期，5%超過8個周期）。Van MEERBEECK等[42]研究表明，順鉑+雷替曲塞平均周期為5個周期（1個-10個周期）。對穩(wěn)定期患者給予超過6個周期化療的可能優(yōu)勢，我們尚無數(shù)據(jù)。同非小細胞肺癌相比，我們建議如果出現(xiàn)疾病進展或3級-4級藥物毒性或累積劑量的毒性，應(yīng)停止化療；疾病穩(wěn)定或化療反應(yīng)良好的患者在化療6個周期后應(yīng)停止化療。包括生物療法在內(nèi)的實驗治療，按預(yù)先說明的試驗協(xié)議必須終止。尚無采用化療或免疫調(diào)節(jié)劑維持治療的療效數(shù)據(jù)。

化療不宜延遲，而且應(yīng)在功能性臨床癥狀開始前實施（1C級）。

當出現(xiàn)疾病進展、3級-4級毒性反應(yīng)或者累積劑量的毒性（1A級），或者化療反應(yīng)良好以及疾病穩(wěn)定的患者在化療6個周期后（2C級），應(yīng)停止化療。

作為二線治療的細胞毒性藥物有效嗎？

一些文獻特別關(guān)注了二線化療的療效[65-71,76,77]。其它文獻很難說明其療效，因為它們評估的患者都接受了一線和二線治療，這些研究并沒有考慮這一評估。化療方案包括多柔比星、多柔比星+環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑+雷替曲塞或ZD 0473（鉑類似物）無效。單獨應(yīng)用培美曲塞[70]、卡鉑聯(lián)合培美曲塞[70]以及順鉑、伊立替康聯(lián)合絲裂霉素C[69]顯示出較好的反應(yīng)率。然而，在一項III期隨機試驗中培美曲塞與最佳支持治療比較表明，培美曲塞在疾病緩解率和和疾病進展時間方面得到了改善，但沒有顯示出任何的生存優(yōu)勢[77]。由于長春瑞濱顯示一線活性，可能是二線治療理想的藥物。最近的一項63例患者的小樣本研究報道反應(yīng)率為16%，中位生存期為9.6個月[77]。因此，在二線化療中尚無藥物被證實有優(yōu)勢，應(yīng)建議將身體狀態(tài)較好的患者納入臨床試驗。

建議

患者在一線化療藥物治療后，如果呈現(xiàn)持續(xù)性癥狀緩解和客觀反應(yīng)[72-74]，復(fù)發(fā)時可使用相同的化療方案（2C級）。

在其它情況下，鼓勵患者進入臨床試驗（2C級）。

生物療法在MPM中的作用是什么？

調(diào)控免疫系統(tǒng)活性的藥物或?qū)δ[瘤有“特殊”作用的藥物（靶向治療）的研究結(jié)果總結(jié)見補充資料表3。免疫調(diào)節(jié)劑

在惡性間皮瘤的生物治療中，干擾素和白細胞介素（interleukins, ILs）是主要的試驗性藥物。目前各臨床試驗的劑量、給藥方法（胸膜內(nèi)、皮下、肌肉和靜脈）、藥物類型和疾病分期各不相同，故對這些研究結(jié)論需要進一步驗證。目前，干擾素和IL-2的單藥治療無效，也不推薦在臨床試驗之外使用。

在少量的患者中給予分枝桿菌疫苗觀察到有趣的初步結(jié)果。在允許應(yīng)用這種治療方式之前，還需要進一步的證實。尚未證實豹蛙酶有效。

建議

靶向治療藥物

一些生物靶向藥物在肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌中有效。其在惡性間皮瘤中的研究較少。目前已進行試驗的藥物包括以下幾種。

①沙利度胺（抗血管生成藥物）：在包含40例患者的I/II期臨床試驗表明，11例患者疾病穩(wěn)定時間＞6個月，中位生存期為230天[78]。然而，這些結(jié)果不能作為沙利度胺是一個有效的藥物的依據(jù)[78]。②貝伐珠單抗（直接作用于血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體）：一項II期隨機研究比較了順鉑+吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗并未提高生存率（25% vs 22%）和生存期（中位生存期15.6個月 vs 14.7個月，p=0.91）[79]。③吉非替尼：在一項包含42例患者的II期實驗研究中，患者每天口服吉非替尼500 mg，只有2例呈現(xiàn)客觀緩解。作者認為吉非替尼對惡性間皮瘤患者無效[80]。④伊馬替尼：一項II期試驗研究[81]以及美國臨床腫瘤學會會議上的兩項研究證實其無效[82,83]。⑤厄洛替尼：在一項包含33例患者的II期臨床研究中未觀察到患者客觀緩解[84]。

推薦

除非在臨床試驗中，生物調(diào)節(jié)制劑、靶向藥物、疫苗不宜用于MPM的治療。

應(yīng)用什么評估標準來評估化療在MPM中的療效？

通過臨床標準（癥狀控制和生活質(zhì)量）、影像學標準（CT掃描或PET）、生存標準（疾病進展時間和總生存期）可進行療效評價。胸腔鏡的療效評估尚無報道。

腫瘤緩解的影像學評估標準

評估標準在不同的研究中各不相同，且不常被報道。參照CT掃描時間是胸膜固定后、化療開始前，其系統(tǒng)化并不是強制性的，導致了反應(yīng)評估的偏倚。大多數(shù)情況下評估時機的選擇也缺乏規(guī)定。

今天，我們認為采用標準的胸部X光來評估化療效果（指診斷部分）不是一種有價值的方法。

根據(jù)標準有不同的方法來評估客觀緩解，WHO（兩個垂直方法）或RECIST（一維方法）。這兩種標準都不能用來評估惡性間皮瘤，惡性間皮瘤的發(fā)展本質(zhì)是胸膜的總的表面[85]。目前建議應(yīng)用RECIST標準（測量垂直于胸壁短直徑）以評估MPM的客觀緩解[85-87]。

根據(jù)PET標準來評估腫瘤客觀緩解

CT掃描難以鑒別腫瘤組織與化療后瘢痕組織。PET能同時評估腫瘤大小和攝取量。PET和CT掃描相結(jié)合，在同樣的位置對患者進行檢查，使這兩項技術(shù)有更好的相關(guān)性。這種新的顯像模式的作用仍需進行驗證。對于臨床試驗，PET評估惡性間皮瘤療效缺乏標準，可以考慮采用歐洲癌癥治療研究組織提出的建議標準[88]（補充數(shù)據(jù)表4）。

生存期

在治療方案中，總生存期是用來評估化療有效性的唯一有價值的標準。

生活質(zhì)量

建議考慮采用生活質(zhì)量和癥狀控制來評估預(yù)后不良疾病的臨床獲益（有效/耐受），而且治療對該疾病的生存期的影響尚不明了或極其微小。目前沒有特殊的評分系統(tǒng)可用于評估生活質(zhì)量，只能采用適用于惡性間皮瘤患者的改良的肺癌癥狀量表（Lung Cancer Symptom Scale, LCSS）[89]。

建議：采用CT掃描來評估MPM的治療效果和隨訪情況。對于已行胸膜固定術(shù)的患者，為了更好的評估治療效果，在進行化療之前應(yīng)進行CT掃描（1B級）。

改良的RECIST是評估治療效果的最佳方法（1B級）。

PET掃描和生物學標志物用以評估MPM的治療效果正在研究之中。

綜合治療

以下是EPP的適應(yīng)癥：1.胸膜活檢證明是非肉瘤樣MPM；2.臨床/病理分期是T1-3、N0-1、M0（值得注意的是，有些中心也包括N2的患者，盡管N2的患者總生存率較低）；3.無其它并存疾病，如心血管疾病，且心肺功能儲備較好的患者宜行肺切除術(shù)；4.患者適宜接受新輔助化療或輔助化療；5.患者可以接受一側(cè)胸廓的輔助放射治療；6.計算患者的EORTC和CALGB評分（表6）有助于判斷其是否為EPP的適應(yīng)癥，但是根據(jù)評分來預(yù)測良好預(yù)后的價值需要前瞻性臨床試驗驗證。

綜合治療模式的理論依據(jù)是什么？

以前文獻表明，因為沒有完全切除腫瘤，單純的外科手術(shù)不能治愈惡性間皮瘤。胸膜內(nèi)層特別是在心包膜和縱隔邊緣的1 cm-2 cm不能被切除。故所有外科操作均為R1切除[50]。因此，這是綜合治療的理論基礎(chǔ)（證據(jù)水平：強/低水平的證據(jù)）。

由于臨近肺、肝臟，心臟以及脊髓和食管等重要臟器，故對一側(cè)胸腔完全放療受到了限制。對于這樣大的范圍，實施總劑量超過54 Gy的照射是很困難的，因為這要求很高的治療技術(shù)，并需要通過外科醫(yī)生和病理學醫(yī)師所見來進行定向[90,91]（證據(jù)水平：強/低水平的證據(jù)）。

綜合治療適用于哪些患者？

由于手術(shù)和綜合治療的程度，在接受任何多模式的綜合治療前，患者均須接受深入檢查，2004年以前由于缺乏有效的化療方案，大多數(shù)綜合治療集中在手術(shù)后放療。對患者的檢查包括如下項目：①體格檢查：單側(cè)胸廓萎縮是晚期疾病的一個信號。肋骨和腹部無腫瘤生長征象。②肺功能檢查：肺切除術(shù)后的肺功能數(shù)值應(yīng)滿足正常生活需要。③要有充足心功能儲備，無肺動脈高壓和心律不齊。（證據(jù)水平：低/中等水平證據(jù)）。④放射線檢查以排除通過膈擴散至胸腔、對側(cè)擴散以及多淋巴結(jié)受累及（證據(jù)水平：低/中等水平證據(jù)）。⑤組織學檢查：上皮型MPM的預(yù)后最好（證據(jù)水平：低/高等水平證據(jù)）。⑥性別：尚無有力的資料證實不同性別間的治療效果不同[92]（證據(jù)水平：強/低等水平證據(jù)）。

最佳聯(lián)合治療的方法是什么？

目前有較多術(shù)后化療的文獻報道。手術(shù)方式隨切除的范圍而異（膈肌完全切除、心包切除、補片修補等）。近來術(shù)前或術(shù)中化療逐漸被廣泛應(yīng)用，有兩項關(guān)于鉑類聯(lián)合抗葉酸制劑（培美曲塞）的研究，其中一項已經(jīng)作為海報介紹[93]，然而EORTC 08031研究正在分析中[94]。也有關(guān)于術(shù)前或術(shù)后化療聯(lián)合熱療的報道，然而這種方法沒有在多中心的研究中驗證[95-97]。在所有聯(lián)合手術(shù)治療的方式中，聯(lián)合治療的并發(fā)癥的發(fā)生率不超過70%，專門的醫(yī)療中心的死亡率不超過7%（證據(jù)水平：強/低等水平證據(jù)）。

目前，研究人員對三種治療方式聯(lián)合應(yīng)用是否獲益提出質(zhì)疑[51]，最近，一項瑞士研究驗證了61例高?；颊哒T導化療后行胸膜肺切除術(shù)和減量放療的效果。45例接受EPP的患者的生存期為23個月，而整組患者的生存期為19.8個月[51]（證據(jù)水平：強/低等水平證據(jù)）?？傊壳叭狈ψ罴丫C合治療的數(shù)據(jù)。

建議

建議將適合聯(lián)合治療的患納入專門的研究中心的前瞻性隨機試驗中。

MPM的對癥治療

間皮瘤有較多的臨床癥狀，通過對53例接受順鉑和吉西他濱化療的間皮瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)EORTC的生活質(zhì)量問卷調(diào)查的評分顯示：MPM患者疲倦、呼吸困難、疼痛、失眠、咳嗽和食欲減退等癥狀比肺癌患者更嚴重[98]。這一部分將討論間皮瘤患者的常見癥狀。一項回顧性隨機研究評估了間皮瘤的常見癥狀，結(jié)果見補充數(shù)據(jù)表5。

疼痛處理

如何評估MPM患者的疼痛？

間皮瘤的疼痛由有害因子、神經(jīng)因子和炎癥因子共同作用所致[99]。

應(yīng)用面部表情評分法進行疼痛評分可提高對疼痛的管理（1C級）。

如果患者因疼痛或疾病進展出現(xiàn)認知障礙，可以采用行為評分法，如Doloplus法，來評估疼痛（1C級）。

MPM疼痛的基本處理原則是什么？

建議：間皮瘤的疼痛處理應(yīng)按照癌癥疼痛處理原則（1C級）。

然而，由于因間皮瘤的疼痛機制復(fù)雜，除采用阿片類止痛藥外，長需使用其它鎮(zhèn)痛藥。頑固性疼痛在常規(guī)治療無效時，可采用專家疼痛控制或?qū)＜夜孟煼ńㄗh（1C級）。

必要時，根據(jù)專家的建議，在權(quán)衡利弊的情況下，采用神經(jīng)破壞療法進行止痛（2C級）。

因腫瘤壓迫引起的疼痛，可采用姑息性放療（2C級）。

呼吸困難的處理

反復(fù)的胸腔穿刺合適嗎？

建議：如果在疾病的早期實施了胸膜固定術(shù)，或者胸腔積液局限或/和肺萎限不能復(fù)張，反復(fù)的胸腔穿刺應(yīng)該避免（1C級）。

對于有復(fù)發(fā)性胸腔積液且非常虛弱的患者，行反復(fù)抽吸或胸腔引流是最為有效的處理方法。（2C級）。胸膜固定術(shù)的作用是什么？

建議：胸膜固定術(shù)對預(yù)防復(fù)發(fā)性胸腔積液有效。無菌滑石粉優(yōu)于其它制劑。（1A級）

應(yīng)該在什么時候進行胸膜固定術(shù)？

建議：通常在疾病早期實施胸膜固定術(shù)的療效最好（1C級），但是在未獲得足夠的組織用于診斷之前，不能實施胸膜固定術(shù)（1A級）。

呼吸困難的治療方法還有哪些？

建議：小劑量口服嗎啡在緩解癥狀的同時可以減輕焦慮。（1A級）。

吸氧或許有幫助，但是必須在出現(xiàn)血氧飽和度降低時才能使用（1C級）。

減輕呼吸困難的方法還有哪些？

制作一個簡易的風扇，在臉上吹出涼風，通過三叉神經(jīng)減輕對呼吸困難的感知。自助氣短管理技術(shù)是患者對氣短自我控制，在肺癌中證明有效，在MPM患者中尚未得到驗證[100]。

其它癥狀的處理

這是用于減輕常見的癥狀的一個簡單措施（專家建議）。有關(guān)姑息醫(yī)學的更多信息應(yīng)向?qū)＜易稍儭?/p>

聲明

對于咳嗽癥狀，應(yīng)使用鎮(zhèn)咳藥如可待因糖漿或嗎啡。排除或治療胸部感染、心衰等并發(fā)癥尤為重要。

厭食、體重減輕和疲勞是許多惡性腫瘤惡病質(zhì)常見的征象。飲食應(yīng)注意補充高能量，少食多餐，治療口腔念珠菌感染，避免脫水和便秘。

通過增減衣服、使用風扇、服用藥物如西咪替丁可改善出汗。

吞咽困難或許是由于口腔念珠菌感染或腫瘤對食管的外在壓迫所致。氟康唑治療口腔念珠菌有效。食管支架對腫瘤引起的外在壓迫亦有效。

腹水是腫瘤通過膈肌向腹膜腔擴散的征兆，腹腔穿刺可以減輕大量腹水引起的不適，但是需要反復(fù)進行。

便秘是由于不活動、進食差造成，也是服用阿片制劑的必然結(jié)果。應(yīng)積極規(guī)律地使用通便藥。這一征象提示腫瘤通過膈侵入腹膜腔。

嘔吐是化療副作用，止吐藥治療有效。嘔吐也可能是阿片類鎮(zhèn)痛藥的副作用，更換藥物可能有效。

MPM患者的心理治療

間皮瘤患者常常表現(xiàn)出易怒、抑郁、淡漠等癥狀。專門的間皮瘤電話咨詢報告顯示，患者及家屬需要關(guān)于疾病、治療方案、獲益和醫(yī)學法學問題的準確信息。

建議

?？谱o士、心理或精神服務(wù)、石棉互助小組可提供幫助（1C級）。

STATEMENT OF INTEREST

Statements of interest for A. Scherpereel and P. van Houtte can be found at www.erj.ersjournals.com/misc/statements.dtl

ACKNOWLEDGEMENTS

The affiliations for the Task Force members are as follows.A. Scherpereel: Dept of Pulmonary and Thoracic Oncology,Hospital of the University (CHRU) of Lille II, Lille, France. P.Astoul: Dept of Pulmonary and Thoracic Oncology, Ho^ pital Sainte-Marguerite, Universite′ de la Me′diterrane′e, Marseille,France. P. Baas: Dept of Thoracic Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands. T. Berghmans:Intensive Care and Dept of Thoracic Oncology, Institut Jules-Bordet, Brussels, Belgium. H. Clayson: Hospice of St. Mary of Furness, Ulverston, Cumbria. P. de Vuyst: Pulmonary Dept, Ho^pital Erasme, Brussels, Belgium. H. Dienemann: Thoraxklinik am Universita¨tsklinikum, Heidelberg, Germany. F. Galateau-Salle: Dept of Pathology, CHRU de Caen, Caen, France. C.Hennequin: Dept of Cance′rologie-radiothe′rapie, Ho^pital Saint-Louis, Paris, France. G. Hillerdal: Lung Medicine,Karolinska Hospital,

Stockholm, Sweden. C. Le Pe′choux: Dept of Radiotherapy, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. L.Mutti: Oncologia Clinica, Vercelli, Italy. J-C. Pairon: INSERM,Unit 955, Cre′teil, France. R. Stahel: Policlinic of Oncology,University Hospital of Zurich, Zurich, Switzerland. P. van Houtte: Dept de Radio-oncologie, Institut Jules-Bordet,Brussels, Belgium. J. van Meerbeeck: Dept of Respiratory Medicine and Thoracic Oncology, University Hospital, Gent,Belgium. D. Waller: Dept of Thoracic Surgery, Glenfield Hospital, Leicester, UK. W. Weder: University Hospital,Division of Thoracic Surgery, Zurich, Switzerland.

This article has supplementary data accessible from www.erj.ersjournals.com

本文補充數(shù)據(jù)可從www.erj.ersjournals.com獲取

Note: Reprinted with permission from the copyright holder ?ERS Journals Ltd 2010

注：本文附表1-5得到版權(quán)所有者?ERS Journals Ltd 2010復(fù)制許可

Table 1 Grading Recommendations from the American College of Chest Physicians (ACCP) (Guyatt et al, Chest 2006； 129(1): 174-81)附表1 美國胸科醫(yī)生學會的推薦級別（Guyatt et al, Chest 2006； 129(1): 174-81）

Table 2 Summary of TNM classification in malignant pleural mesothelioma [28]附表2 惡性胸膜間皮瘤的分期[28]

Table 5 Most common symptoms in malignant pleuralmesothelioma (Nowak AK et al, J Clin Oncol 2004；22(15):3172-80)附表5 惡性胸膜間皮瘤的常見癥狀 (Nowak AK et al, J Clin Oncol 2004；22(15):3172-80)

Table 4 EORTC guidelines for therapeutic response assessment with PET (29)附表4 EORTC應(yīng)用PET評估治療效果指南

Table 3 Phase II and III studies assessing the efficacy of chemotherapy in malignant pleural mesothelioma附表3 評估化療在惡性胸膜間皮瘤中療效的II期及III期研究

方案評估患者數(shù) 病理（上皮樣/其它） 復(fù)發(fā)率（%） 中位生存期（月） 生活質(zhì)量順鉑/依立替康/絲裂霉素C (1 2) 4 3 3 2/1 1 3 7 1 0.8 有順鉑/多柔比星/絲裂霉素C (6 0) 2 3 1 8/6 2 2 1 0,5 有癥狀順鉑/多柔比星/絲裂霉素C/博來霉素/透明質(zhì)酸酶 (6 1) 2 7 2 2/5 4 4 1 5,0 有癥狀順鉑/多柔比星/環(huán)磷酰胺 (6 2) 2 3 1 4/9 3 0 1 3,9 無順鉑/多柔比星 (6 3) 1 9 - 4 2 1 2,0 無順鉑/多柔比星 (6 4) 2 4 5/2 1 2 5 1 0,0 有癥狀順鉑/多柔比星/干擾素α 2 b (6 5) 3 5 1 9/1 6 2 9 9,3 無順鉑/表柔比星 (6 6) 6 3 4 3/2 0 1 9 1 3,3 無順鉑/吉西他濱隨后為米托蒽醌/甲氨蝶呤/絲裂霉素C (6 7) 5 4 4 4/1 0 3 0 1 3 無順鉑/長春瑞濱 (6 8) 5 4 4 0/1 4 3 0 1 6,8 無卡鉑為基礎(chǔ)的化療卡鉑 (6 9) 1 7 - 1 2 - 有癥狀卡鉑 (7 0) 9 - 2 2 - 無卡鉑 (7 1) 3 1 - 1 6 8,0 無卡鉑 (7 2) 4 0 - 7 7,1 無卡鉑/吉西他濱 (7 3) 5 0 3 4/1 7 2 6 1 5,2 有癥狀卡鉑/吉西他濱 (7 4) 2 1 2 0/1 3 3 2 5.5 有癥狀卡鉑/吉西他濱/多柔比星 脂質(zhì)體 (7 5) 1 7 3 1 1 6/4 5 3 2 1 3 無卡鉑/干擾素α 2 a (7 6) 1 5 1 1/4 7 6,1 無卡鉑/異環(huán)磷酰胺/依托泊苷/W B H T (7 7) 2 7 1 6/9 1 9 1 7,7 無卡鉑/培美曲塞 (7 8) 1 0 2 8 0/2 2 1 9 1 2.7 無卡鉑/培美曲塞 (7 9) 7 6 5 7/1 9 2 5 1 4 無奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療奧沙利鉑/雷替曲塞 (8 0) 7 0 4 6/2 4 2 0 7,4 有癥狀奧沙利鉑/雷替曲塞 (8 1) 1 1 1 0/1 4 5 - 無奧沙利鉑/吉西他濱 (8 2) 2 5 1 6/9 4 0 1 3,0 無奧沙利鉑/長春瑞濱 (8 3) 2 6 1 3/1 2 2 3 8,8 有蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療 (無順鉑)多柔比星/干擾素α 2 a (8 4) 2 5 - 1 6 1 1,0 無多柔比星/異環(huán)磷酰胺 (8 5) 2 4 1 5/9 3 2 7,0 無多柔比星/異環(huán)磷酰胺 (8 6) 1 7 - 1 3 7,9 無脂質(zhì)體多柔比星 (脂質(zhì)體阿霉素) (8 7) 3 1 1 7/1 4 6 1 3,0 無脂質(zhì)體多柔比星 (阿霉素) (8 8) 2 4 1 4/1 0 0 8,5 無脂質(zhì)體多柔比星 (阿霉素) (8 9) 1 5 - 7 - 無地托比星 (9 0) 3 5/2 1 3 1/4 4 2.9 (在2 1 例可評估的患者中) 2 3,0 無表柔比星 (9 1) 5 1 1 7/3 5 1 5 9,2 無表柔比星/異環(huán)磷酰胺 (9 2) 1 7 - 6 6,0 無表柔比星/白介素-2 (9 3) 2 1 1 2/9 5 1 0,0 無表柔比星 (9 4) 2 1 - 5 7,5 無表柔比星/吉西他濱 (9 5) 2 6 - 1 4 1 3,3 無表柔比星/吉西他濱大劑量(9 6)小劑量2 3 4 5 1 5/8 3 1/1 4 1 3 7 9,3 5,7有

評估患者數(shù) 病理(上皮樣/其他) 復(fù)發(fā)率 (%) 中位生存期(月) 生活質(zhì)量柔紅霉素脂質(zhì)體 (97) 14 9/5 0 6,1 無吡柔比星 (98) 35 21/14 9 10,5 無米托蒽醌 (99) 29 - 7 - 無米托蒽醌 (100) 40 25/16 3 4,5 無美諾立爾 (101) 22 - 5 - 無抗代謝物為基礎(chǔ)的化療米托蒽醌/甲氨蝶呤/絲裂霉素C (102) 22 14/3 32 13,5 有癥狀甲氨蝶呤/干擾素α/干擾素γ1b (103) 26 17/9 27 17,0 無甲氨蝶呤 (104) 62 42/20 37 11,0 無依達曲沙 (105)依達曲沙/甲酰四氫葉酸方案20 38 13/7 23/15 25 16 9,6 6,6無曲美沙特 (106) 51 38/13 12 5,0-8,9 無培美曲塞 (107) sans AF/B12 avec AF/B12 43 21 45/19 10 16 8,0 13,0有培美曲塞/吉西他濱 (108) 108 69/39 20 8/10 無Pralatrexate (109) 16 11/5 0 7 無5 氮胞啶 (110) 41 30/11 17 6,7 無5 氮胞啶 (111) 15 - 0 4,7 無5 氟尿嘧啶 (9) 20 7/13 5 5,0 無雷替曲塞 (112) 24 21/3 21 7,0 無卡培他濱 (113) 26 15/11 4 4,9 無吉西他濱 (114) 17 9/8 0 4,7 無吉西他濱 (115) 27 18/9 7 8,0 無CB 3717 (116) 18 - 6 - 無烷化劑為基礎(chǔ)的化療異環(huán)磷酰胺 (117) 26 18/8 4 10,0 無異環(huán)磷酰胺 (118) A組 (2,3 g/m2)B組 (1,2 g/m2)13 16 28/1 38 6 8,0 9,0無異環(huán)磷酰胺 (119) 39 10/29 3 6,9 無異環(huán)磷酰胺 (120) 26 20/6 8 6,5 無異環(huán)磷酰胺 (121) 38/21 21/17 6 7,0 無異環(huán)磷酰胺/干擾素α2a (122) 39 - 21 10,0 無環(huán)磷酰胺 (123) 13 3/10 23 6,0 有癥狀替莫唑胺 (124) 27 17/10 4 8,2 有安沙可林 (125) 20 - 5 6,2 無長春新堿為基礎(chǔ)的化療長春瑞濱 (126) 29 17/12 24 10,6 有去乙酰長春酰胺 (127) 21 14/7 0 - 無去乙酰長春酰胺 (128) 20 - 6 - 無長春堿 (129) 20 - 0 3,0 無長春新堿 (130) 23 19/4 0 7,0 無長春氟寧 (131) 65 55/10 14 10.8 無拓撲異構(gòu)酶抑制劑為基礎(chǔ)的化療依托泊苷 (靜脈注射) (132)依托泊苷 (oral)47 41 8/39 18/23 4 7 6,7 8,5無依托泊苷 (133) 22 11/8 5 17,0 無

評估患者數(shù) 病理(上皮樣/其他) 復(fù)發(fā)率 (%) 中位生存期(月) 生活質(zhì)量托泊替康 (134) 22 15/7 0 7,6 無依立替康 (135) 28 17/11 0 9,3 無紫杉醇為基礎(chǔ)的化療多西他賽/依立替康 (136) 15 8/7 0 8,5 無紫杉醇 (137) 33 23/8 9 5,0 無紫杉醇 (138) 23 14/10 0 9,0 無多西他賽 (139) 31 - 10 12,2 無多西他賽 (140) 19 - 5 4,0 無免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的化療白介素-2 IP (141) 22 19/3 55 18,0 無白介素-2 IP+SC (142) 31 22/9 23 15,0 無白介素-2 IV+SC (143) 29 20/9 7 12,0 無r干擾素α2b IM (144) 13 - 8 15,5 無干擾素α2a SC (145) 25 - 12 - 無干擾素γ IP (146) 89 71/18 19 - 無干擾素β IM (147) 15 - 0 9,1 無干擾素γ+ 巨噬細胞 IP (148) 17 16/3 12 29,2 無牝牛分枝桿菌 (149) 16 10/6 38 10,5 無鎮(zhèn)靜劑 (19) 40 36/4 0 7,7 無吉非替尼 (21) 43 - 4 6,8 無甲磺酸伊馬替尼 (22) 25 20/5 0 13,3 無厄洛替尼 (25) 63 28/35 0 10 無其它絲裂霉素C (150) 19 11/8 21 - 無地吖醌 (151) 20 - 0 5,9 無Acivicine (152) 23 5/18 0 7,0 無豹蛙酶 (153) 81 50/55 5 6,0 無二線化療多柔比星 (9) 11 3/8 9 4,5 無ZD0473 (8) 43 - 0 6,7 有奧沙利鉑/雷替曲塞 (10) 14 8/6 0 3,2 無多柔比星 (11)環(huán)磷酰胺方案6 5-0-無培美曲塞 (13)培美曲塞/卡鉑28 11 22/6 11/0 21 18 9.8 8.6無培美曲塞 (18) 聯(lián)合最佳支持療法123 120 90/33 86/34 18.7%1.7%8.4 9.7有順鉑/依立替康/絲裂霉素C (12) 10 8/2 20 7.3 有厄洛替尼/貝伐珠單抗 (154) 24 16/8 0 5.8 無Belinostat (155) 13 7/6 0 5 無長春瑞濱 (156) 63 39/24 16 9.6 無