許崇安 高艷 李琳 邢麗麗 劉殊

癌性貧血又稱腫瘤相關(guān)性貧血是由于惡性腫瘤本身和治療相關(guān)導(dǎo)致的貧血，是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，惡性腫瘤患者癌性貧血發(fā)生率高達(dá)50%以上[1]。肺癌是并發(fā)癌性貧血較高的惡性腫瘤，約占肺癌80%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），由于癥狀出現(xiàn)晚且缺乏特異性，故確診時(shí)約80%已為晚期，化療是其主要治療手段，化療雖然可改善NSCLC患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期[2]，但是化療誘發(fā)的化療相關(guān)性貧血卻顯著降低患者的生活質(zhì)量（quality of life, QOL），并嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后，甚至危及生命。為探討NSCLC患者貧血的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素，探究其與NSCLC患者QOL、化療療效以及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將我院140例晚期NSCLC患者化療期間發(fā)生貧血的情況報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料

1.1.1 病例來源 所有病例均來源于2007年1月-2008年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院收治的住院患者。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①能承受至少2周期一線聯(lián)合化療，并且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診的初治NSCLC患者，并有客觀病灶可作為療效評(píng)價(jià)；②不可切除性III期-IV期NSCLC患者；③所有患者化療前均未接受放射治療；④體力狀態(tài)（performance score, PS）評(píng)分為0分-2分；⑤化療前4周內(nèi)未輸血，且血紅蛋白≥80 g/L；⑥心、肝、腎功能和骨髓功能正常，沒有嚴(yán)重的合并癥；⑦預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑧簽署化療同意書和病情告知書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＞80歲；②腦轉(zhuǎn)移患者；③并發(fā)慢性感染或炎癥；④合并其他血液病患者（如再生障礙性貧血）。

1.1.4 病例特征 本組140例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)NSCLC患者，男97例，女43例，中位年齡63歲（27歲-80歲）；腺癌86例，鱗癌54例。按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer, UICC）肺癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（1997年）IIIb期77例、IV期63例。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移34例，肝轉(zhuǎn)移5例。PS評(píng)分0分45例，1分75例，2分20例。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 采用含鉑類（順鉑或卡鉑）為主的一線兩藥聯(lián)合化療方案，其中，EP（足葉乙甙+鉑類）方案37例，NP（鉑類+長(zhǎng)春瑞濱）方案58例，GP（鉑類+吉西他濱）方案7例，TP（鉑類+紫杉醇）方案9例，DP（鉑類+多西他賽）方案29例。所有病例均在化療2周期后評(píng)定療效。

1.2.2 血紅蛋白（hemoglobin, Hb）測(cè)定方法 抽取清晨靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中，2 h內(nèi)應(yīng)用血細(xì)胞分析儀（SE-2100，Sysmex公司）檢測(cè)Hb值。

1.3 癌性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)，Hb＜110 g/L為貧血，根據(jù)其嚴(yán)重程度將貧血分為5級(jí)：0級(jí)（正常）：Hb≥110 g/L；I級(jí)（輕度）：Hb 95.0 g/L-109.0 g/L；II級(jí)（中度）：Hb 80.0 g/L-94.0 g/L；III級(jí)（重度）：Hb 65.0 g/L-79.0 g/L；IV級(jí)（極重度，危及生命）：Hb＜65.0 g/L。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 客觀療效 按RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response, CR）：全部病灶完全消失，持續(xù)4周；部分緩解（partial response, PR）：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小50%以上，持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：病灶的最大直徑與最大垂直徑乘積縮小不到50%或增大未超過25%，持續(xù)至少4周且無新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶。化療2周期評(píng)定療效，CR+PR視為客觀有效（objective response, OR），SD+PD視為無效。

1.4.2 生存期計(jì)算 生存期從確診之日始，直至死亡或最后一次隨訪，隨訪截止時(shí)間為2009年10月。隨訪方法采用回院治療、復(fù)查、走訪、隨訪信或電話方式隨訪。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用含15個(gè)子量表（包括5個(gè)功能子量表、3個(gè)癥狀子量表、1個(gè)總體健康狀況/生活質(zhì)量子量表和6個(gè)單一條目），共計(jì)30個(gè)條目的生活質(zhì)量量表EORTCQLQ-C30（V3.0）中文版[3]，評(píng)價(jià)140例NSCLC患者QOL，探討癌性貧血與NSCLC患者QOL的相關(guān)性。本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括和癌性貧血密切相關(guān)的1個(gè)癥狀（疲勞）子量表；1個(gè)失眠項(xiàng)目；1個(gè)功能（軀體功能）子量表及l(fā)個(gè)整體生活質(zhì)量量表。每個(gè)子量表的內(nèi)容稱為維度。癥狀子量表/條目得分越高表示癥狀越重，功能子量表/條目得分越高表示功能越好，整體生活質(zhì)量量表得分越高表示整體生活質(zhì)量越好。生活質(zhì)量量表EORTCQLQ-C30是癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表體系中的核心量表，具有較好的信度、效度及可行性和一定反應(yīng)度。具體評(píng)分如下，總體健康狀況/生命質(zhì)量子量表分為7個(gè)等級(jí)，根據(jù)其回答選項(xiàng)，計(jì)為1分-7分；其它條目分為4個(gè)等級(jí)，計(jì)1分-4分。為了使得各領(lǐng)域得分能相互比較，采用極差化方法進(jìn)行線性變換，將粗分轉(zhuǎn)化為在0-100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩樣本間的比較采用t檢驗(yàn)，采用Logistic回歸模型計(jì)算各變量的比值比及相應(yīng)的95%CI；納入回歸方程的有年齡、性別、病理類型、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平。采用Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)各變量之間的相關(guān)性。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；對(duì)影響生存預(yù)后的聯(lián)合效應(yīng)采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，納入的自變量為年齡、性別、臨床分期、化療方案、PS評(píng)分、貧血、白蛋白水平，因變量為生存期；以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有檢驗(yàn)和P值均為雙側(cè)。

2 結(jié)果

2.1 貧血發(fā)生率及化療前后Hb水平

2.1.1 貧血發(fā)生率及化療前后Hb水平 本組140例NSCLC患者中，化療前貧血發(fā)生率為47.1%（66/140），化療2周期后貧血發(fā)生率為71.4%（100/140），明顯高于化療前（χ2=17.104, P＜0.001）化療4周期后貧血發(fā)生率為78.6%（110/140），雖然高于化療2周期，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.168）?；熐盁o貧血的74例患者中，化療4周期后44例發(fā)生貧血，化療相關(guān)性貧血發(fā)生率為59.5%。根據(jù)化療前后有無貧血將患者分為3組，A組（化療前后均無貧血）、B組（化療前無貧血化療后有貧血）和C組（化療前后均有貧血）；三組化療前后Hb水平變化見表1。

2.1.2 癌性貧血的性質(zhì) 100例癌性貧血的NSCLC患者中，絕大多數(shù)（85%）為與癌癥相關(guān)的慢性貧血，其中，血清鐵（正常值：9 μmol/L-30 μmol/L）正常68例（68%），升高19例（19%），降低13例（13%）；鐵蛋白（正常值：男性30 ng/L-400 ng/mL，女性13 ng/L-150 ng/mL）正常57例（57%），升高34例（34%），降低9例（9%）；確診缺鐵性貧血8例（8%）。75例行葉酸和維生素B12檢測(cè)，其中葉酸（正常值4.6 ng/L-18.7 ng/mL）正常68例（90.7%），升高3例（4.0%），降低4例（5.3%）；維生素B12（正常值240 ng/L-900 pg/mL）正常59例（78.7%），升高13例（17.3%），降低3例（4.0%），確診營(yíng)養(yǎng)性貧血7例（7%）。

2.2 癌性貧血的危險(xiǎn)因素 治療前癌性貧血的單因素分析顯示，治療前NSCLC患者的癌性貧血與年齡、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平密切相關(guān)（表2）。經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實(shí)，年齡、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平是引發(fā)癌性貧血的危險(xiǎn)因素，P值分別為0.001、0.001、0.007、＜0.001。63例IV期患者中，并發(fā)骨轉(zhuǎn)移的45例（71.4%）患者中，有33例（73.3%）并發(fā)癌性貧血，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的18例患者中，有8例（44.4%）發(fā)生癌性貧血，二者有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=5.659,P=0.017）。

治療后癌性貧血的單因素分析顯示，治療后NSCLC患者的癌性貧血與臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平密切相關(guān)，P值分別為0.007、0.012、＜0.001。但經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實(shí)，僅白蛋白水平是引發(fā)治療后癌性貧血的危險(xiǎn)因素（P=0.001）。

2.3 貧血對(duì)化療療效的影響

2.3.1 總體療效 所有研究對(duì)象平均接受4個(gè)周期（范圍2個(gè)周期-8個(gè)周期）的化療。140例NSCLC患者化療2個(gè)療程后53例（37.9%）達(dá)到OR（CR+PR），其中CR 3例（2.2%），PR 50例（35.7%），SD 50例（35.7%），PD 37例（26.4%）。

2.3.2 貧血對(duì)化療療效的影響 無論化療前發(fā)生貧血，還是化療導(dǎo)致的貧血均顯著降低NSCLC患者的化療療效（表3）。

2.4 貧血對(duì)預(yù)后的影響 在研究期間，140例患者死亡115例，所有患者的中位生存期為8.5個(gè)月。無癌性貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于有癌性貧血者（13個(gè)月 vs 7個(gè)月，P＜0.001）；化療前后均無貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前無貧血而化療后貧血者（13個(gè)月 vs 9個(gè)月，P＜0.001）；化療前無貧血而化療后貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前后均貧血者（9個(gè)月 vs 7個(gè)月，P＜0.001）；化療前無貧血者中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前貧血者（11個(gè)月 vs 7個(gè)月，P＜0.001）（圖1）。

2.5 影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平、癌性貧血與NSCLC患者預(yù)后生存期密切相關(guān)（表4）。

Cox回歸模型分析顯示，癌性貧血（RR=1.956,95%CI: 1.125-3.402, P=0.017）、臨床分期（RR=1.477,95%CI: 1.003-2.174, P=0.048）、PS評(píng)分（RR=2.895, 95%CI:1.714-4.889, P＜0.001）、白蛋白水平（RR=1.555, 95%CI:1.063-2.277, P=0.023）是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

2.6 癌性貧血對(duì)生活質(zhì)量的影響 應(yīng)用生活質(zhì)量量表EORTC QLQ-C30（V3.0）中文版，評(píng)價(jià)癌性貧血對(duì)NSCLC患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，貧血者與非貧血者的EORTC QLQ-C30得分在軀體功能、癥狀及整體生活質(zhì)量方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。貧血患者癥狀評(píng)分較無貧血患者高，分別為：疲勞狀況評(píng)分高16分（P=0.016），失眠狀況評(píng)分高23分（P=0.001）；非貧血者比貧血者的軀體功能評(píng)分高15分（P=0.009）、整體生活質(zhì)量提高24分（P＜0.001）。

應(yīng)用直線相關(guān)方程計(jì)算結(jié)果顯示，貧血與生活質(zhì)量各維度之間存在直線相關(guān)性。貧血與軀體功能（P=0.005,r=-0.238）和整體生活質(zhì)量（P＜0.001, r=-0.336）呈明顯負(fù)相關(guān)，與疲勞（P=0.001, r=0.269）及失眠（P＜0.001,r=0.310）呈明顯正相關(guān)。

表 1 化療對(duì)NSCLC患者血紅蛋白的影響（g/L, Mean±SD）Tab 1 The impact of chemotherapy on hemoglobin in NSCLC patients (g/L, Mean±SD)

表 2 癌性貧血危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of risk factors for anemia

表 3 貧血對(duì)NSCLC患者化療療效的影響Tab 3 The impact of anemia on chemotherapy efficacy of NSCLC patients

表 4 影響NSCLC患者預(yù)后的單因素分析Tab 4 Univariate survival analysis of NSCLC patients

3 討論

貧血是多種疾病常見的并發(fā)癥，癌性貧血是惡性腫瘤，尤其晚期腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一。歐洲癌癥貧血調(diào)查組對(duì)15 367例腫瘤患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，癌性貧血發(fā)生率均多超過50%，其中肺癌患者貧血發(fā)生率為77%[4]，國(guó)內(nèi)陸崇等[5]報(bào)道的中晚期NSCLC患者化療后貧血的發(fā)生率為76.2%。Dalton等[6]調(diào)查了28個(gè)腫瘤中心接受化療的2 821例腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)癌性貧血的發(fā)生率由化療后第1周期的17.0%上升至第6周期的35.0%（其中肺癌為51.0%）。本組140例NSCLC患者中，化療前貧血發(fā)生率為47.1%，化療2周期后貧血發(fā)生率為71.4%，化療4周期后貧血發(fā)生率為78.6%，化療前無貧血的74例患者，化療后化療相關(guān)性貧血發(fā)生率為59.9%。而且化療后Hb值明顯低于治療前，支持在疾病的發(fā)展過程中由于化療以及疾病本身等眾多原因均可誘發(fā)或加重癌性貧血[7,8]，且隨著化療周期的增加，不但增加貧血的發(fā)生率，而且加重貧血的程度[6]。

除化療及NSCLC疾病本身等原因誘發(fā)貧血外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平與治療前NSCLC患者發(fā)生貧血密切相關(guān)，經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實(shí)，臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平是誘發(fā)治療前NSCLC患者貧血的危險(xiǎn)因素。單因素分析發(fā)現(xiàn)，治療后發(fā)生癌性貧血與臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平密切相關(guān)，但多因素回歸分析顯示，僅白蛋白水平是引發(fā)化療后癌性貧血的危險(xiǎn)因素。

圖 1 NSCLC患者是否并發(fā)癌性貧血的生存曲線。A：化療后；B：化療前。Fig 1 The Kaplan-Meier survival curve of NSCLC patients. A: post-chemotherapy； B: pre-chemotherapy.

由于貧血可導(dǎo)致腫瘤組織缺氧[9]，而缺氧可使腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)改變，進(jìn)而引起蛋白質(zhì)組和基因組發(fā)生改變，從而使得腫瘤的侵襲性增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[10]。另外，缺氧可促進(jìn)腫瘤新生血管形成，并可誘導(dǎo)多種促凝因子表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更易于浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[11]。缺氧不但促使腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移而且可使腫瘤對(duì)放化療的抵抗力增加，從而降低治療效果，影響預(yù)后[12]。本組結(jié)果顯示，化療前無貧血的NSCLC患者化療后OR明顯高于有貧血者（53.0% vs 24.3%, P＜0.001），化療后未發(fā)生貧血患者的OR亦明顯高于化療后伴貧血者（60.0% vs 29.0%,P=0.001）。單因素分析顯示，貧血、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平與NSCLC患者預(yù)后密切相關(guān)。無癌性貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于有癌性貧血者（13個(gè)月vs 7個(gè)月，P＜0.001）；化療前后均無貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前無貧血而化療后貧血者（13個(gè)月vs 9個(gè)月，P＜0.001）；化療前無貧血而化療后貧血者的中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前后均貧血者（9個(gè)月vs 7個(gè)月，P＜0.001）；化療前無貧血者中位生存期明顯長(zhǎng)于化療前貧血者（11個(gè)月vs 7個(gè)月，P＜0.001）。Cox回歸模型分析也進(jìn)一步證實(shí)了癌性貧血、臨床分期、PS評(píng)分、白蛋白水平是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。上述結(jié)果表明，癌性貧血不但降低NSCLC患者化療療效，縮短其生存期，還是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素[13]。

由于貧血影響患者的組織供氧，影響臟器功能，常導(dǎo)致患者的情緒低落，認(rèn)知功能下降，乏力，心動(dòng)過速，心、肺、腎功能不全等，主要表現(xiàn)為乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困難等癥狀，直接影響患者的QOL[14,15]。本研究結(jié)果同樣顯示，貧血顯著影響NSCLC患者的QOL，貧血者與非貧血者的EORTC QLQ-C30得分在軀體功能、癥狀及整體QOL方面均有顯著差異（P＜0.05）。貧血與QOL各維度之間存在直線相關(guān)性。貧血與軀體功能（P=0.005）和整體生活質(zhì)量（P＜0.001）呈明顯負(fù)相關(guān)，與疲勞（P=0.001）及失眠（P＜0.001）呈明顯正相關(guān)。

晚期NSCLC目前仍是不可治愈性疾病，其治療主要目的是提高QOL和延長(zhǎng)生存，而貧血不但影響治療效果和生存，還影響患者的QOL，因此，治療癌性貧血無論對(duì)患者本身，還是對(duì)NSCLC治療都是有益的。

綜上所述，由于誘發(fā)NSCLC患者貧血的原因眾多，尤其是化療導(dǎo)致的化療相關(guān)性貧血發(fā)生率很高，因貧血嚴(yán)重影響患者的QOL，降低治療效果，縮短其生存期，應(yīng)引起我們足夠的重視。對(duì)于以改善癥狀，提高QOL，延長(zhǎng)生存為主要目的的不可治愈的晚期NSCLC患者來講，糾正癌性貧血不但可以提高化療療效，延長(zhǎng)生存期，還能提高患者的QOL。因此，對(duì)于治療前發(fā)生的貧血，應(yīng)積極尋找原因，針對(duì)病因治療，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)給予支持、對(duì)癥治療；對(duì)于化療相關(guān)性貧血，應(yīng)在給予EPO的同時(shí)給予支持、對(duì)癥治療，并采取積極的預(yù)防措施，以減少癌性貧血的發(fā)生，從而提高NSCLC患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。