吳標(biāo) 黃誠 蔣侃 莊武 徐振武 張晶

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤，其中70%-80%的患者確診時已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物組成的一線化療方案有效率約16%-32%，1年生存率約31%-46%。吉非替尼是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI），通常作為晚期NSCLC的二線或三線治療，其療效與多西紫杉醇二線治療相近，患者的耐受性更好。但是，吉非替尼治療晚期NSCLC的維持時間尚不理想[1]。接受吉非替尼治療后疾病進(jìn)展的患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科采用培美曲塞二鈉治療全身化療和吉非替尼治療失敗的晚期肺腺癌，將其療效和毒副反應(yīng)報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為肺腺癌；根據(jù)2002年美國癌癥研究聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）癌癥分期手冊（第6版）NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為IIIb期或IV期；既往經(jīng)過全身化療和吉非替尼治療后腫瘤進(jìn)展；根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）[2]標(biāo)準(zhǔn)至少有1個可測量的病灶；ECOG評分≤2分；治療前檢查血象、肝腎功能基本正常，無嚴(yán)重心臟病和其它合并癥；既往未采用過培美曲塞化療。

1.2 治療方法 在培美曲塞治療前1周-2周開始每日口服補充葉酸400 μg，直至最后一次給藥后21天。第1次培美曲塞治療前7天內(nèi)肌肉注射維生素B121 000 μg，以后每9周重復(fù)肌注1次。使用培美曲塞前1天、當(dāng)天和第2天口服地塞米松片4 mg，每日2次。培美曲塞500 mg/m2加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注10 min以上，第1天，每21天為1周期，持續(xù)應(yīng)用到腫瘤進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)。每個治療周期進(jìn)行影像學(xué)檢查以評價療效。所有患者治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。

1.3 療效評價和毒性評估 療效評價采用RECIST，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），CR和PR在首次評價4周后再進(jìn)行療效確認(rèn)?？陀^緩解率（objective response rate,ORR）是指CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率（disease control rate, DCR）是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）是指患者從首次用藥至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間?？偵嫫冢╫verall survival, OS）是指患者首次用藥至任何原因死亡的時間。毒性反應(yīng)按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，療效和臨床特征的相關(guān)性應(yīng)用Fisher確切概率法檢驗。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 2007年6月-2009年12月共有32例患者入組，其中男性23例，女性9例；年齡46歲-71歲，中位年齡63歲；ECOG評分0分-1分29例，2分3例；吸煙者21例，非吸煙者11例；IIIb期（伴有胸腔積液）4例，IV期28例。一線化療方案中紫杉醇聯(lián)合鉑類23例，長春瑞濱聯(lián)合鉑類5例，吉西他濱聯(lián)合鉑類4例。吉非替尼作為二線治療13例（40.6%），吉非替尼作為三線治療19例（59.4%）。既往化療DCR為46.9%（15/32），既往吉非替尼治療DCR為43.8%（14/32）。

2.2 療效 32例患者中，無CR病例，PR 4例（12.5%），SD 11例（34.4%），PD 17例（53.1%），ORR為12.5%，DCR為46.9%?；颊叩呐R床特征和療效的相關(guān)性見表1。本組中位PFS為2.7個月（95%CI: 2.187-3.213）（圖1）。隨訪至2009年12月，32例患者28例已死亡，中位OS為11.0個月（95%CI: 7.742-14.258），1年生存率為37.5%（圖2）。

圖 1 無進(jìn)展生存時間（Kaplan-Meier曲線）Fig 1 Progression free survival (Kaplan-Meier curve)

圖 2 總生存時間（Kaplan-Meier曲線）Fig 2 Overall survival (Kaplan-Meier curve)

表 1 32例肺腺癌患者的臨床特征與療效Tab 1 Clinical characteristics and efficacy of 32 patients with pulmonary adenocarcinoma

2.3 癥狀改善情況 32例患者中，13例癥狀改善（40.6%），表現(xiàn)為咳嗽、氣促好轉(zhuǎn)，乏力減輕，胸痛、胸悶好轉(zhuǎn)和ECOG體力狀態(tài)改善，中位癥狀改善時間為17天。4例PR的患者均有癥狀改善（100.0%），11例SD患者6例有癥狀改善（54.6%），17例PD的患者3例有癥狀改善（17.6%）。Fisher確切概率法檢驗提示：PR+SD患者的癥狀改善率與PD患者相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01），提示疾病控制與癥狀改善有關(guān)。

2.4 毒副反應(yīng) 本組最常見的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞下降最為常見，血紅蛋白和血小板下降較少，多為I、II級。非血液學(xué)毒副反應(yīng)較輕，主要表現(xiàn)為AST升高、皮疹、乏力、脫發(fā)、惡心和尿素氮升高，病人耐受良好，毒副反應(yīng)具體見表2。

3 討論

吉非替尼是一種喹唑啉類小分子化合物，能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的表皮生長因子受體酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、浸潤和血管形成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，延長腫瘤患者的生存期[3,4]。吉非替尼通常用于晚期NSCLC患者的二線或三線治療，其失敗后尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Shukuya等[5]報道16例在吉非替尼治療中達(dá)到CR或PR的患者，在疾病進(jìn)展后給予吉非替尼聯(lián)合紫杉醇治療，紫杉醇60 mg/m2，第1、8、15天使用，每28天為1周期，吉非替尼250 mg，從紫杉醇第1天開始使用。有效率和和DCR分別為13%和75%，中位PFS和OS分別為4.3個月和8.1個月，毒副反應(yīng)可以接受。

表 2 培美曲塞治療吉非替尼失敗后的肺腺癌的毒副反應(yīng)（例）Tab 2 The toxic side effects of pemetrexed as salvage therapy for patients with pulmonary adenocarcinoma after the failure of gefitinib (n)

Wu等[6]報道了31例晚期NSCLC患者在化療和吉非替尼治療失敗后，給予多西紫杉醇進(jìn)行解救治療的II期臨床試驗結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)PR 4例（12.9%），SD 10例（32.3%），PD 17例（54.8%），有效率為12.9%，DCR為45.2%。中位生存期為10個月（95%CI: 5.05-15.08），1年生存率為40.6%。對于二線或三線治療失敗后的患者，進(jìn)行解救治療的有效率低，患者的耐受性差，應(yīng)采用毒副作用較低的藥物進(jìn)行試驗性治療。本研究觀察了培美曲塞試驗性治療吉非替尼二線或三線治療失敗后ECOG評分0分-2分的晚期肺腺癌患者的療效和不良反應(yīng)。32例患者中，ORR為12.5%，DCR為46.9%，中位PFS為2.7個月，中位生存期為11.0個月，1年生存率為37.5%。

培美曲塞（pemetrexed）是多靶點的葉酸拮抗劑，其主要作用機(jī)制是通過抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase, TS）、二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase,DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶（glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFT），阻斷嘧啶和嘌呤的合成，使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[7]。Hanna等[8]報道的一項對比培美曲塞和多西紫杉醇二線治療NSCLC III期隨機(jī)臨床研究。至少接受過一次化療的571例IIIb/IV期NSCLC患者隨機(jī)分為培美曲塞治療組（283例）和多西紫杉醇治療組（288例）。結(jié)果顯示兩組的有效率（9.1% vs 8.8%）、中位生存期（8.3個月 vs 7.9個月）和1年生存率（均為29.7%）間均無統(tǒng)計學(xué)差異。但是在中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱和脫發(fā)等藥物性不良反應(yīng)方面，培美曲塞治療組顯著低于多西紫杉醇治療組。本研究的有效率、中位生存期高于報道的培美曲塞作為NSCLC的二線治療中觀察到的結(jié)果，可能與我們的病例均為腺癌及ECOG評分較好有關(guān)。胸苷酸合成酶TS的表達(dá)與培美曲塞治療NSCLC患者的療效有關(guān)，TS表達(dá)低則療效好，反之則相反，而非鱗癌的表達(dá)遠(yuǎn)低于鱗癌的表達(dá)。Ceppi等[9]分析了56例晚期NSCLC患者標(biāo)本中TS的表達(dá)與腫瘤病理類型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腺癌中TS的表達(dá)明顯低于其在鱗癌中的表達(dá)。體力狀態(tài)好的NSCLC患者有更好的生存期[10]。另外，本研究的病例數(shù)少，也可能造成結(jié)果會有一定的偏差。

綜上所述，對于晚期肺腺癌患者，在化療和吉非替尼治療失敗后，給予培美曲塞解救治療有一定的臨床獲益。