張柏林 徐曉洲 王翔 鄭閃 呂寧 高繼東 張保寧 楊迅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所腹部外科，*病理科，北京 100021

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)1998年—2002年期間全國(guó)腫瘤登記中心統(tǒng)計(jì)，乳腺癌發(fā)病率已位居我國(guó)女性惡性腫瘤的首位［1］。自Beatson［2］應(yīng)用卵巢切除術(shù)治療局部晚期乳腺癌至今，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有超過(guò)百年的歷史。本院乳腺疾病診治中心自2006年—2009年期間對(duì)45例絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者在手術(shù)治療前給予第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibiter，AI）治療，近期療效總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合NCCN治療指南絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的初治患者；組織病理證實(shí)為浸潤(rùn)性癌；雌激素受體（estrogen receptor，ER）或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性；乳腺病灶可評(píng)價(jià)。

1.2 臨床資料 本組45例均為女性患者。中位年齡73歲（54歲～89歲）。病史2周～10年。乳腺腫瘤最大徑2～25 cm。腫瘤T分期1期2例，2期22例，3期10例，4期11例。影像學(xué)診斷顯示，無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例，伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，診斷鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。治療前腫瘤TNM分期（AJCC第6版），Ⅰ期2例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，3例患者就診時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）。腫瘤病理類型分別為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（34例），黏液腺癌（3例），乳頭狀癌（2例），富含脂質(zhì)癌（1例）以及不能分類的浸潤(rùn)性癌（5例），其中ER陽(yáng)性42例，ER陰性/PR陽(yáng)性3例。

1.3 治療方法 本組患者全部接受第三代AI（依西美坦，商品名阿諾新，輝瑞制藥有限公司，每天25 mg，25例；阿那曲唑，商品名瑞寧得，阿斯利康制藥有限公司，每天1 mg，19例；來(lái)曲唑，商品名弗隆，諾華制藥有限公司，每天2.5 mg，1例）治療。中位治療時(shí)間6個(gè)月（2～36個(gè)月）。以臨床測(cè)量、超聲診斷及X線檢查測(cè)量腫瘤最大徑，按照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理 使用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用χ2檢驗(yàn)對(duì)各組數(shù)據(jù)之間的差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)（雙側(cè)概率檢驗(yàn)），檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

臨床療效 CR 2例（4.4%），PR 28例（62.2%），總緩解率66.7%；SD 12例（26.7%），其中5例接受手術(shù)治療，7例非手術(shù)治療，12例患者治療穩(wěn)定時(shí)間均超過(guò)6個(gè)月；臨床獲益率93.3%。PD 3例（6.7%），其中2例分別獲得治療穩(wěn)定時(shí)間12周和16周。本組2例患者死于腫瘤進(jìn)展，1例患者治療7個(gè)月后死于糖尿病并發(fā)癥，其腫瘤評(píng)價(jià)為PR。主要不良反應(yīng)包括皮膚潮紅（4例）、乏力（11例）、骨關(guān)節(jié)疼痛（12例）、上肢及頸部皮疹（1例），無(wú)患者因不能耐受而停止治療?；颊呓邮苤委煹呐R床緩解率與治療時(shí)間（P=0.002）和ER表達(dá)水平（P=0.043）相關(guān)（表1）。本組14例患者治療后接受手術(shù)，其中改良根治術(shù)11例，腫瘤切除1例，乳房單純切除2例。

表1 影響臨床緩解的因素Tab.1 In fluential factors to clinical response n (%)

3 討 論

新輔助治療在乳腺癌治療方面日益受到重視。研究結(jié)果顯示［3-5］，單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療的局部復(fù)發(fā)率高于手術(shù)治療或手術(shù)序貫內(nèi)分泌治療，但是在總生存方面無(wú)顯著差異。因此對(duì)于不易手術(shù)治療的患者，單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療仍然是一種可選擇的治療方法。在絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性患者中進(jìn)行的新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的對(duì)照研究結(jié)果也顯示前者具有良好的應(yīng)用價(jià)值，接受3個(gè)月AI治療患者期病灶緩解率與接受4個(gè)周期新輔助化療（多柔比星/紫杉醇3周方案）患者相似［6］。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用的新輔助內(nèi)分泌治療指征為絕經(jīng)后、ER陽(yáng)性的局部進(jìn)展期（T≥3 cm）或可手術(shù)切除的大腫瘤。與他莫昔芬相比，手術(shù)前接受AI治療3個(gè)月可提供保乳手術(shù)率［7］。P024試驗(yàn)中位隨訪61.2個(gè)月結(jié)果顯示，接受AI新輔助內(nèi)分泌治療降期患者全部獲得無(wú)復(fù)發(fā)生存。新輔助內(nèi)分泌治療不僅可以改善患者療效，對(duì)于不宜接受化療、手術(shù)治療以及放療的老年患者，可以嘗試用新輔助內(nèi)分泌治療來(lái)控制乳腺癌發(fā)展。

新輔助內(nèi)分泌治療能否受益最主要的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是ER狀況［7-9］，本組結(jié)果也顯示ER高表達(dá)（+++）患者治療緩解比例顯著高于表達(dá)水平低（-～++）的患者，分別占全部患者的57.8%和8.9%（P=0.043）。

目前對(duì)新輔助內(nèi)分泌治療的持續(xù)時(shí)間尚無(wú)共識(shí)［10］。本組患者治療緩解率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療2～3個(gè)月、4～5個(gè)月和6個(gè)月以上的臨床緩解病例分別占全部病例的8.9%、17.8%和40.0%（P=0.002）。兩項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，使用來(lái)曲唑治療8個(gè)月緩解率顯著優(yōu)于治療4個(gè)月患者（90% vs 57%，P=0.039），而來(lái)曲唑治療6個(gè)月的臨床緩解率可達(dá)83%［11-12］。此外，使用依西美坦治療6個(gè)月的臨床緩解率為45%，病理完全緩解率達(dá)5%［13］。上述結(jié)果表明，新輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間應(yīng)超過(guò)4個(gè)月，延長(zhǎng)治療時(shí)間可以提高緩解率。在嚴(yán)密隨訪條件下可以考慮延長(zhǎng)治療時(shí)間至6～12個(gè)月，對(duì)于治療持續(xù)緩解以及適合接受保乳治療患者尤為重要。

治療后緩解的病例存在腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，Le Scodan等［14］發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的局部根治性治療可以改善患者預(yù)后，對(duì)于無(wú)禁忌癥并且預(yù)期壽命超過(guò)24個(gè)月的老年患者，完成新輔助內(nèi)分泌治療應(yīng)實(shí)施手術(shù)治療。本組病例中觀察到5例患者在治療緩解后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，時(shí)間最早的出現(xiàn)在治療的第4個(gè)月，最遲的出現(xiàn)在第26個(gè)月。對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者，對(duì)乳腺原發(fā)病灶選擇合理的處理方式尤為重要。此外，新輔助治療后保乳治療應(yīng)嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選擇病例［15］。

綜上所述，新輔助內(nèi)分泌治療是治療激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的有效方法，同時(shí)建議在嚴(yán)密觀察下治療期限應(yīng)不少于6個(gè)月。

［1］ 張思維, 陳萬(wàn)青, 孔靈芝, 等.中國(guó)部分市縣1998-2002年惡性腫瘤的發(fā)病與死亡［J］.中國(guó)腫瘤, 2006, 15： 430-448.

［2］ Beatson GT.On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma： suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases［J］.Lancet, 1896, 2： 104-107.

［3］ Gazet JC, Ford HT, Coombes RC, et al.Prospective randomized trial of tamoxifen vs surgery in elderly patients with breast cancer［J］.Eur J Surg Oncol, 1994, 20(3)： 207-214.

［4］ Gazet JC, Markopoulos C, Ford HT, et al.Prospective randomised trial of tamoxifen versus surgery in elderly patients with breast cancer［J］.Lancet, 1988, 1(8587)： 679-681.

［5］ Fennessy M, Bates T, MacRae K, et al.Late follow-up of a randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen alone in women aged over 70 years with operable breast cancer［J］.Br J Surg, 2004, 91(6)： 699-704.

［6］ Fennessy M, Bates T, MacRae K, et al.Late follow-up of a randomized trial of surgery plus tamoxifen versus tamoxifen alone in women aged over 70 years with operable breast cancer［J］.Br J Surg, 2004, 91(6)： 699-704.

［7］ Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination： the immediate preoperative anastrozole,tamoxifen, or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial［J］.J Clin Oncol, 2005,23(22)： 5108-5016.

［8］ Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al.Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on post neoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics［J］.J Natl Cancer Inst, 2008, 100(19)： 1380-1388.

［9］ Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al.Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1-and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer： evidence from a phase Ⅲ randomized trial［J］.J Clin Oncol, 2001, 19(18)： 3808-3816.

［10］ Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al.Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer： an update［J］.J Clin Oncol, 2006, 24(12)：1940-1949.

［11］ Paepke S, Tulusan A, Kiesel L, et al.A multi-center study of pre-operative treatment with letrozole for optimal duration of treatment in postmenopausal women with ER and/or PGR positive breast cancer［J］.Proc Am Soc Clin Oncol, 2003,22： 321.

［12］ Llombart-Cussac A, Galan A, Fuster C, et al.Phase Ⅱ trial with letrozole (2.8 mg) to maximal response as neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients with ER/PgR+operable breast cancer［J］.The Breast, 2007, 16 (Suppl 1)：49-50.

［13］ Deeks ED, Scott LJ.Exemestane： a review of its use in postmenopausal women with breast cancer［J］.Drugs, 2009,69(7)： 889-918.

［14］ Le Scodan R, Stevens D, Brain E, et al.Breast cancer with synchronous metastases： survival impact of exclusive locoregional radiotherapy［J］.J Clin Oncol, 2009, 27(9)：1375-1381.

［15］ 張保寧, 張柏林.乳腺癌保乳治療的患者選擇.中華乳腺病雜志, 2008, 2(5)： 506-513.