陶麗新，胡良平，周詩(shī)國(guó)

對(duì)于成組設(shè)計(jì)一元定量資料，人們常用成組設(shè)計(jì)一元定量資料的t 檢驗(yàn)或 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。事實(shí)上，這里所提及的常用的假設(shè)檢驗(yàn)都屬于一般的差異性檢驗(yàn)方法。然而，在新藥或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)研究中，還有3 種特殊的假設(shè)檢驗(yàn)方法，即優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣性檢驗(yàn)和等效性檢驗(yàn)。本文將介紹這 3 種特殊檢驗(yàn)的概念、計(jì)算方法、應(yīng)用實(shí)例和用 SAS 編程法實(shí)現(xiàn)其統(tǒng)計(jì)計(jì)算的方法。

1 3 種特殊檢驗(yàn)的概念及計(jì)算原理[1-5]

成組設(shè)計(jì)一元定量資料常用表1的形式來(lái)表達(dá)。

表1 2組患者的治療效果

μT表示試驗(yàn)藥物組的總體均數(shù)；μR表示對(duì)照藥物組的總體均數(shù)；表示試驗(yàn)藥物組的樣本均數(shù)，ST表示試驗(yàn)藥物組的樣本標(biāo)準(zhǔn)差；表示對(duì)照藥物組的樣本均數(shù)，SR表示對(duì)照藥物組的樣本標(biāo)準(zhǔn)差；用δL（＜0）表示非劣效性檢驗(yàn)的界值，δU（＞0）表示優(yōu)效性檢驗(yàn)的界值，用δL（＜0）和δU（＞0）分別表示等效性檢驗(yàn)的下側(cè)和上側(cè)界值。

1.1 優(yōu)效性檢驗(yàn)的概念及計(jì)算原理

優(yōu)效性檢驗(yàn)是指主要研究目的為顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥（安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照藥）的試驗(yàn)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需要依據(jù)具體情況和臨床經(jīng)驗(yàn)事先設(shè)定一個(gè)界值δU，來(lái)界定試驗(yàn)藥的優(yōu)效性是否比對(duì)照藥（安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照藥）療效好過(guò)預(yù)先設(shè)定的這個(gè)界值。

假設(shè)檢驗(yàn)的步驟如下。

第一步：給出檢驗(yàn)假設(shè)，并規(guī)定檢驗(yàn)水準(zhǔn) α的值。

H0：μT－μR≤δU；H1：μT－μR＞δU；α=0.05（單側(cè)）。

第二步：計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗(yàn)水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計(jì)算，獲得檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識(shí)給出專業(yè)結(jié)論。

1.2 非劣效性檢驗(yàn)的概念及計(jì)算原理

非劣效性檢驗(yàn)是指主要研究目的為顯示試驗(yàn)藥的治療效果在臨床上不比陽(yáng)性對(duì)照藥差的試驗(yàn)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需要設(shè)定一個(gè)界值δL，來(lái)界定試驗(yàn)藥是否不比陽(yáng)性對(duì)照藥療效差過(guò)預(yù)先設(shè)定的這個(gè)界值。

假設(shè)檢驗(yàn)的步驟如下。

第一步：給出檢驗(yàn)假設(shè)，并規(guī)定檢驗(yàn)水準(zhǔn) α的值。

第二步：計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗(yàn)水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計(jì)算，獲得檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識(shí)給出專業(yè)結(jié)論。

1.3 等效性檢驗(yàn)的概念及計(jì)算原理

等效性檢驗(yàn)是指主要研究目的為顯示 2 種治療效果之間的差別大小在臨床上并無(wú)重要意義的試驗(yàn)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段需要設(shè)定 2個(gè)等效性界值（δL）與（δU）來(lái)界定 2 種處理（藥物、劑量或器械）的等效性。

對(duì)于等效性檢驗(yàn)，一般采用文獻(xiàn)[4-5]所提出的雙單側(cè)檢驗(yàn)，并取 2個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)相等，均為整個(gè)等效性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn) α的一半，即 α'=α/2。

假設(shè)檢驗(yàn)的步驟如下。

第一步：給出檢驗(yàn)假設(shè)，并規(guī)定整個(gè)等效性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn) α（每個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α'=α/2）的值。

第二步：計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值。

第三步：根據(jù)自由度和檢驗(yàn)水準(zhǔn)查 t 值表或借助相應(yīng)的SAS 函數(shù)進(jìn)行計(jì)算，獲得檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 t的臨界值和（或）分布尾端的概率。

第四步：根據(jù)拒絕還是不能拒絕 H0的結(jié)果，給出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，最后結(jié)合專業(yè)知識(shí)給出專業(yè)結(jié)論。

2 實(shí)例應(yīng)用

例1 評(píng)價(jià)消瘀降脂膠囊治療高脂血癥的有效性。選擇高脂血癥患者 82 例，采用隨機(jī)分組、雙盲、多中心、安慰劑組平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行消瘀降脂膠囊（5 粒/次）與安慰劑的療效比較，用藥 8周后測(cè)量膽固醇的降低值。如果消瘀降脂膠囊組的膽固醇降低值超過(guò)安慰劑組0.28 mmol/L，才能認(rèn)為消瘀降脂膠囊優(yōu)效于安慰劑。具體測(cè)量的膽固醇降低值結(jié)果見(jiàn)表2，試評(píng)價(jià)消瘀降脂膠囊是否優(yōu)效于安慰劑。

表2 消瘀降脂膠囊組和安慰劑組用藥 8周后膽固醇降低值（mmol/L）

輸出結(jié)果為：

t P 1.73123 0.043633

統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論：t=1.73123、P=0.043633，按照α=0.05，拒絕 H0，接受 H1。

專業(yè)結(jié)論：可以認(rèn)為消瘀降脂膠囊治療高脂血癥的療效優(yōu)于安慰劑。

例2 觀察金童顆粒治療小兒抽動(dòng)障礙腎陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證的有效性。采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、雙盲雙模擬的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。選取 452 例受試對(duì)象，按 3∶1的比例分為金童顆粒組和對(duì)照組，2組分別服用金童顆粒和泰必利（鹽酸硫必利）片，療程為6周。如果金童顆粒組的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分下降值低于對(duì)照組1.77 分，就認(rèn)為該藥沒(méi)有推廣價(jià)值。具體檢測(cè)的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分下降值結(jié)果見(jiàn)表3，試分析金童顆粒對(duì)小兒抽動(dòng)障礙的治療效果是否不劣于泰必利。

表3 金童顆粒組和對(duì)照組用藥 6周后運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)積分下降值（分）

統(tǒng)計(jì)分析：該資料屬于成組設(shè)計(jì)一元定量資料，本臨床試驗(yàn)的目的是分析金童顆粒對(duì)小兒抽動(dòng)障礙的治療效果是否不劣于泰必利，設(shè)定非劣效性界值為δL=–1.77 分，使用非劣效性檢驗(yàn)分析該資料。下面用 SAS 軟件編程法進(jìn)行分析，程序名為tjfx2.sas。

輸出結(jié)果為：

t P 2.91574.001862826

統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論：t=2.91574、P=0.001862826，按照α=0.05，拒絕 H0，接受 H1。

專業(yè)結(jié)論：金童顆粒對(duì)小兒抽動(dòng)障礙的治療效果不劣于泰必利，具有推廣價(jià)值。

例3 觀察氯沙坦與伊貝沙坦治療對(duì)伴高尿酸血癥的原發(fā)性高血壓患者血清尿酸水平的影響并評(píng)價(jià)其降壓療效。采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。選取 320 例受試者，隨機(jī)分為氯沙坦組和伊貝沙坦組，療程為6周。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，設(shè)定等效性界值為5 mmHg。具體檢測(cè)的收縮壓下降值結(jié)果見(jiàn)表4，試評(píng)價(jià) 2 種藥物的降壓效果是否等效。

表4 氯沙坦組和伊貝沙坦組用藥 6周后收縮壓下降值（mmHg）

統(tǒng)計(jì)分析：該資料屬于成組設(shè)計(jì)一元定量資料，分析目的是評(píng)價(jià) 2 種藥物的降壓效果是否等效，應(yīng)該采用雙單側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行等效性檢驗(yàn)，設(shè)定等效性界限為δL=–5 mmHg，δU=5 mmHg。下面用 SAS 軟件編程法進(jìn)行分析，程序名為tjfx3.sas。

輸出結(jié)果為：

t1 P1 t2 P25.12264.000000262 –9.85584 1.7939E-20

統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論：t1=5.12264、P1=0.000000262，按照 α'=0.025，拒絕 H0(1)，接受 H1(1)；t2=–9.85584、P2=1.7939E-20，按照 α'=0.025，拒絕 H0(2)，接受 H1(1)。

專業(yè)結(jié)論：兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)均拒絕 H0，可以認(rèn)為氯沙坦和伊貝沙坦的降壓效果是等效的。

[1]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Statistical issues in noninferiority/equivalence trials.Chin J Clin Pharmacol, 2000, 16(6):448-452.(in Chinese)劉玉秀, 姚晨, 陳峰,等.非劣效性/等效性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2000, 16(6):448-452.

[2]Liu YX, Yao C, Chen F, et al.Sample size estimation and statistical inference in noninferiority/equivalence trials.Chin J New Drusg, 2003,12(5):371-376.(in Chinese)劉玉秀, 姚晨, 陳峰,等.非劣效/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)及統(tǒng)計(jì)推斷.中國(guó)新藥雜志, 2003, 12(5):371-376.

[3]Chow SC, Shao J, Wang HS.Sample size calculations in clinical research.2nd.New York: CRC Press, 2003:55-63.

[4]Hauck WW, Anderson S.A new statistical procedure for testing equivalence in two-group comparative bioavailability trials.J Pharmacokinet Biopharm, 1984, 12(1):83-91.

[5]Schuirmann DJ.A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability.J Pharmacokinet Biopharm, 1987, 15(6):657-680.