徐姜炎 歐志敏 楊根生

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

(S)-3-氯-1-苯基丙醇合成的兩種方法的比較研究

徐姜炎 歐志敏 楊根生

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)

采用(S)-BINAP-Ru催化劑催化3－氯苯丙酮合成(S)構(gòu)型的3-氯-1-苯基丙醇，收率75%，ee值99%。經(jīng)生物篩選得到更為經(jīng)濟(jì)的生物催化劑胡蘿卜活性胚芽，此生物組織具有還原3-氯苯丙酮活性，制備得到(S)-3-氯-1-苯基丙醇，產(chǎn)率78%，ee值98%。

3-氯苯丙酮;(S)-3-氯-1-苯基丙醇;催化劑

在手性藥物的發(fā)展領(lǐng)域中，人們越來越認(rèn)識到外消旋藥物中對映異構(gòu)體的錯誤使用是一種嚴(yán)重的問題，因為不同對映異構(gòu)體的藥物、農(nóng)藥、香料等具有不同的活性，有些甚至是相反的活性。不具有醫(yī)藥活性的對映體的毒副作用可能比具有醫(yī)藥活性的對映體大得多[1]。

抑郁癥是危害人類健康的一種較為普遍精神疾病，研究及臨床應(yīng)用表明具有光學(xué)活性的抗抑郁藥物氟西汀、托莫西汀及尼索西汀等對治療抑郁癥具有顯著療效。托莫西汀合成中，S-3-氯-1-苯基丙醇是重要光學(xué)活性中間體[2]，其制備一般通過潛手性酮或酯的不對稱催化還原得到。手性催化劑的選擇、反應(yīng)及分離條件的優(yōu)化都是手性藥物研究的熱點[3]。

1 實驗及方法

1.1 試劑和方法

熔點用WRS-1A數(shù)字熔點測定儀測得；HNMR譜的測定用Mercury Plus型核磁共振儀；Nicolet NEXUS470型傅立葉變換紅外色譜儀；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，85-1型磁力攪拌器，SHZ-3型循環(huán)水式真空泵，XT-5201-R40HG低溫恒溫液浴循環(huán)兩用槽等。

3-氯苯丙酮，(S)-3-氯-1-苯基丙醇、(S)-BINAP-Ru、H2、石油醚等均為市購試劑。

1.2 實驗部分

以3-氯苯丙酮為其實原料，用不同手性催化劑催化制備(S)-3-氯-1-苯基丙醇。合成設(shè)計路線見圖1。

1.2.1 (S)-BINAP-Ru 催化合成（S）-3-氯-1-苯基丙醇

3-氯苯丙酮(84.3 g)，DMF(2 L)，室溫下通入氬氣后加（S）-BINAP-Ru（5 g），通入氫氣，然后快速升溫到80～90℃，保溫加氫，持續(xù)反應(yīng)30 min左右，冷卻，放出氫氣，過濾，減壓回收DMF，殘渣倒入水相中，乙酸乙酯萃取，無水MgSO4干燥，減壓脫去乙酸乙酯，得到（S）-3-氯-1-苯基丙醇 63.75 g，收率75%。

1.2.2胡蘿卜胚芽催化合成（S）-3-氯-1-苯基丙醇

自制胡蘿卜胚芽約5 g，75%乙醇浸泡10 min，5%次氯酸鈉消毒5 min，無菌水洗滌轉(zhuǎn)入250 mL MS培養(yǎng)基中預(yù)培養(yǎng)24 h，加入底物3-氯苯丙酮（0.84 g），28 ℃，120 r/min 下轉(zhuǎn)化 48 h，濾去胚芽組織，乙酸乙酯萃取后減壓回收乙酸乙酯，石油醚重結(jié)晶得白色固體0.664 g，收率78%。

1.2.3 分析方法

實驗所得固體用安捷倫1200液相色譜儀分析檢測。色譜柱為手性柱Daicel OB-H；流動相為正己烷/異丙醇（80/20）；紫外檢測波長 254 nm。

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗產(chǎn)物經(jīng)熔點、紅外、核磁表征確認(rèn)

1H NMR(CDCl3，500MHz)δ:7.36(5H，苯環(huán))，4.8(H，PhCH(OH)CH2)，3.75~3.55(2H，CH2Cl)，2.26~2.12(2H，PhCH(OH)CH2)，1.96(H，PhCH(OH)CH2)；

m.p.:57.5~59℃；

IR(KBr):ν(cm-1),3259,2952,1496,1453,794。

2.2 實驗考察了二種催化劑

化學(xué)催化劑（S）-BINAP-Ru和生物催化劑胡蘿卜活性胚芽，他們都能有效的將3-氯苯丙酮催化轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型的3-氯苯丙醇，其中在使用化學(xué)催化劑過程中需要加氫，加壓3 MPa，高溫條件下反應(yīng)，且催化劑本身容易氧化，難保存，工業(yè)化放大生產(chǎn)困難。

而生物催化劑胡蘿卜活性胚芽經(jīng)種植培養(yǎng)可得，來源廣，獲取非常方便，且轉(zhuǎn)化反應(yīng)過程無需高溫高壓加氫步驟，實驗在常壓，28℃下催化轉(zhuǎn)化，適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)，極具生產(chǎn)實踐意義。

表1 胡蘿卜芽與S-BINAP-Ru還原3-氯苯丙酮結(jié)果Table1 reduction results of 3-chloropiopanephanone by catalyst

3 結(jié)論

本文通過比較生物催化劑和化學(xué)催化劑的利弊，篩選出了可供生產(chǎn)試驗的新型生物催化劑，且反應(yīng)過程更加溫和，無需加熱加壓，后處理簡單，適宜規(guī)模化生產(chǎn)。

[1]趙妍，曹映玉，王萬得，等.氟西汀對映體的不對稱合成[J]，天津化工,2003,17(3):18-22.

[2]Huang H L,Liu L T,Chen SF,et al.The synthesis of a chiralfluoxetine intermediate by catalytic enantioselective hydrogenation of benzoylacetamide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1998,9(10):1637-1640.

[3]Ramachandran P V,Gong B Q,Brown Herbert C.A remarkable inversion in configuration of the product alcohols from the asymmetric reduction of ortho-hydroxyacetophenones with β-chlorodiisopinocampheylborane,[J].Tetrahedron Letters,1994,35(14):2141-2144.

Study on Two Synthesis Methods of(S)-3-chloro-1-phenylpropanol

XU Jiang-yan,OU Zhi-min,YNAG Gen-sheng
(Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China)

(S)-BINAP-Ru as a catalyst was used in synthesis of (S)-3-chlorophenylpropanol from 3-chorophenylpropanone,the yield is 75%and ee is 99%.The good yield (78%)and high ee value (98%)is obtained when carrot's root used as a catalyst,find a more useful and economical biocatalyst.

3-chloropropiophenone;(S)-3-chloro-1-phenylpropanol;catalyst

1006-4184（2010）01-0020-02

2009-04-09

浙江省重大科技攻關(guān)項目（2007C33047）

徐姜炎（1980-）,男,在讀研究生。