余 鋒 徐 波

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院,上海 200241)

運動訓(xùn)練對tau蛋白和Aβ的影響及與防治AD的關(guān)系研究

余 鋒 徐 波

(華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院,上海 200241)

大量研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦神經(jīng)纖維tau蛋白的過度磷酸化形成NFTs,和Aβ在腦內(nèi)的沉積形成老年斑,是導(dǎo)致AD發(fā)病的重要機(jī)制。在查閱了大量國內(nèi)外有關(guān)tau蛋白和Aβ及運動對二者影響的文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,對導(dǎo)致tau蛋白異常過度磷酸化和Aβ產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行闡述,并就運動訓(xùn)練對tau蛋白過度磷酸化和Aβ的影響及防治AD的可能機(jī)制進(jìn)行探討。研究發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練抑制了AD實驗動物腦內(nèi)tau蛋白的異常過度磷酸化和Aβ的沉積,在運動人體科學(xué)領(lǐng)域為體育運動防治AD的研究提供了可行性依據(jù),也為AD的防治提供了除藥物治療外的新方法。

運動訓(xùn)練;阿爾茨海默病;tau蛋白;過度磷酸化;NFTs;Aβ;SPs

近幾年的動物實驗?zāi)Ｐ脱芯縖1]表明,體育運動可以增強大腦神經(jīng)元的可塑性。體育運動使AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦中Aβ-42的水平降低了[2]。有規(guī)律的運動使幼年大鼠[3,4]和小鼠[5,6,7]腦中諸如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化酶的表達(dá)及活性都增強了。體育運動促進(jìn)了人認(rèn)知功能的提高[8]。還有研究[9]報道,體育運動降低了AD的患病風(fēng)險。然而,目前還沒研究明確表明體育運動對AD影響的確切機(jī)制,本文主要對導(dǎo)致AD病理學(xué)變化的神經(jīng)纖維tau蛋白異常過度磷酸化和大腦細(xì)胞外Aβ沉積產(chǎn)生老年斑的機(jī)制,及運動訓(xùn)練對tau蛋白磷酸化和Aβ的影響進(jìn)行探討,以期為預(yù)防和治療AD提供一種藥物治療外的更為有效的方法。

1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheiheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,伴隨著腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)和淀粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques)的沉積[10]。AD是1906年被德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheiheimer首先發(fā)現(xiàn)的。確切發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚,臨床上主要表現(xiàn)為起病隱匿、不可逆進(jìn)行性發(fā)展的記憶力減退,認(rèn)知和語言功能障礙及人格的改變等,發(fā)病晚期可危及患者生命。其特征性病理學(xué)改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)、細(xì)胞外大量淀粉樣蛋白斑塊也稱老年斑(senile plaque,SP)的形成、大腦皮質(zhì)細(xì)胞減少以及累及皮質(zhì)動脈和小動脈的血管淀粉樣變性。目前,AD發(fā)病率為每年男性30.5/1000,女性48.2/1000[11],在世界范圍內(nèi)已成為繼腫瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病[12]。因此,對AD的預(yù)防和治療的研究已經(jīng)成為許多研究人員共同關(guān)注的焦點問題。

近幾年來從AD的病理學(xué)改變切入研究AD的治療和預(yù)防措施是一項重要內(nèi)容。大量研究[10]表明,導(dǎo)致AD的主要病理學(xué)原因是大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)和腦細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑塊的沉積形成老年斑。已有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)纖維tau蛋白過度磷酸化形成的雙螺旋細(xì)絲(PHF)是神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要蛋白質(zhì),而β淀粉樣蛋白(β-amyloid peptides,Aβ)在海馬的沉積是形成淀粉樣蛋白沉淀即老年斑的主要成分,所以減少AD患者腦中tau蛋白過度磷酸化形成NFTs和細(xì)胞外Aβ沉積形成淀粉樣SPs是治療和防治AD的重要手段。

2 tau蛋白過度磷酸化形成NFTs的機(jī)制

tau蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白,在神經(jīng)元軸突內(nèi)高度表達(dá)。tau蛋白基因含有16個外顯子,位于17號染色體長臂(17q21)上。由于mRNA的轉(zhuǎn)錄后剪切,成人腦中tau蛋白存在6種同工異構(gòu)體(isoforms),由352-441個氨基酸組成[13]。tau蛋白的主要功能是促進(jìn)微管的形成和保持微管的穩(wěn)定性。很多研究[14]已經(jīng)證明tau蛋白的異常過度磷酸化在其聚積成NFTs的過程中和AD神經(jīng)原纖維退行性病變中起非常重要的作用。tau蛋白微管結(jié)合能力的主要調(diào)節(jié)機(jī)制是在絲氨酸-蘇氨酸指導(dǎo)下的磷酸化。在正常生理狀態(tài)下,神經(jīng)纖維tau蛋白磷酸化水平很低。tau蛋白為磷蛋白,其生物活性由其磷酸化程度來調(diào)控,過度磷酸化可使tau蛋白的穩(wěn)定性及與微管結(jié)合的能力降低。tau蛋白過度磷酸化后從軸突微管上解離下來,在神經(jīng)元聚集,最終沉積形成NFTs。tau蛋白過度磷酸化形成NFTs既受外源性激酶的調(diào)節(jié)的影響也與其自身內(nèi)源性的代謝異常有關(guān)。

2.1 tau蛋白過度磷酸化的外源性機(jī)制

tau蛋白過度磷酸化的外源性機(jī)制是指導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化的因素是除了tau蛋白自身的代謝異常引起的因素外,由于調(diào)節(jié)tau蛋白的激酶和磷酸酶的異常調(diào)節(jié)引起的tau蛋白的異常過度磷酸化形成NFTs。

tau蛋白磷酸化受多種色氨酸/蘇氨酸激酶的調(diào)節(jié)。Liu等的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦中cAMP依賴性的蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)導(dǎo)致了tau蛋白的異常磷酸化,還通過調(diào)節(jié)肝糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)間接的促進(jìn)了tau蛋白的過度磷酸化。Cho和Asuni的研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β是體外和活體使Tau蛋白磷酸化的另一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。Ferrer和Bellucci的研究發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶p38,c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)等都能誘導(dǎo)AD患者腦中tau蛋白的異常過度磷酸化。Gong和Herna′ndez的研究發(fā)現(xiàn)磷酸化后的tau蛋白更能夠抵抗蛋白酶的水解,易于在神經(jīng)元中積聚,對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。

tau蛋白磷酸化還受多種蛋白磷酸酶的調(diào)節(jié)。Perezm研究發(fā)現(xiàn),用蛋白磷酸酶抑制劑處理培養(yǎng)的細(xì)胞可引起tau蛋白過度磷酸化,從而降低tau的生物活性并促使纖維狀tau蛋白沉積于細(xì)胞中。Fath研究發(fā)現(xiàn)模擬過度磷酸化的tau蛋白(將絲氨酸和蘇氨酸殘基突變?yōu)楣劝彼?具有細(xì)胞毒性,正常tau蛋白過表達(dá)則無細(xì)胞毒性作用。Kenessey研究發(fā)現(xiàn)從AD腦中提純tau蛋白的含磷量比正常tau蛋白高3-4倍。Andreadis的研究表明tau蛋白的所有同工異構(gòu)體在PHF中均可見到。Liu的研究發(fā)現(xiàn)AD腦中的tau蛋白磷酸基團(tuán)則不易水解,原因可能是PHF-tau蛋白有抗水解特性和AD腦中蛋白磷酸酶活性降低。Bussiere的研究發(fā)現(xiàn)有些磷酸化位點未見于正常tau蛋白,是AD特有的,例如 Thr212/Ser214,Thr231/Ser235和Ser422。目前,在PHF-tau蛋白中已發(fā)現(xiàn)多達(dá)37個絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基磷酸化位點,臨床病理研究發(fā)現(xiàn)AD患者的癡呆癥狀嚴(yán)重程度與腦組織中的NFTs數(shù)量呈正相關(guān),證明tau蛋白異常的程度與AD的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)。

2.2 tau蛋白過度磷酸化的內(nèi)源性機(jī)制

tau蛋白過度磷酸化的內(nèi)源性機(jī)制是指由于腦中tan蛋白自身的代謝異常導(dǎo)致的tau蛋白異常過度磷酸化。近年來研究發(fā)現(xiàn),除了磷酸化以外,tau蛋白其他的修飾方式還有糖基化、硝化、泛素化和蛋白酶解等。tau蛋白自身作為tau蛋白激酶和tau蛋白磷酸酶的作用底物,tau蛋白自身的改變也會引起tau蛋白的異常過度磷酸化轉(zhuǎn)化為PHF和NFTs。Liu等的研究發(fā)現(xiàn)β-N-乙酰葡萄糖胺可對tau蛋白進(jìn)行糖基化修飾,這種糖基化作用可以對tau蛋白的磷酸化起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。Liu等的研究還發(fā)現(xiàn),饑餓小鼠可因腦中糖代謝低下而引起tau蛋白的乙酰葡萄糖胺糖基化降低和tau磷酸化的增加。Gong等提出了解釋腦中糖攝取和代謝低下引起AD神經(jīng)原纖維退行性病變的新假說,即tau乙酰葡萄糖胺糖基化的下調(diào)促使了tau異常過度磷酸化。以上研究表明由于tau蛋白代謝異常所導(dǎo)致的tau蛋白過度磷酸化形成PHF和NFTs也是AD病理變化的重要因素。

Aβ是構(gòu)成AD患者的腦內(nèi)老年斑的主要成分,這是目前大多數(shù)研究普遍認(rèn)同的結(jié)論。Aβ在神經(jīng)元及腦血管的沉積可導(dǎo)致AD的發(fā)病,降低Aβ在大腦內(nèi)的蓄積量可延緩或者減輕AD的癥狀。大量研究表明,Aβ是各種AD誘發(fā)病因的共同致病途徑,是AD致病和發(fā)病的關(guān)鍵性因素,研究Aβ沉積形成SPs的機(jī)制是防止AD的前提。

近幾年的動物實驗和人體研究已明確指出腦內(nèi)Aβ來源于其前體β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)。APP是一種跨膜蛋白,在體內(nèi)各種組織中都有表達(dá),而在腦組織中的表達(dá)量最高。Toreilles等研究表明APP可經(jīng)α、β和γ三種分泌酶的作用降解為分子量較小的片段,在正常條件下,大多數(shù)APP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽,APP肽再進(jìn)一步由γ-分泌酶裂解產(chǎn)生P3,極少部分APP在細(xì)胞質(zhì)溶酶體經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解為Aβ。APP分解為β淀粉樣蛋白的過程可分為兩步:β-分泌酶在Aβ的N-末端裂解APP,產(chǎn)生可溶的分泌性的APP衍生物APPS-β和貫穿膜成分的C-末端片段;C-末端片段進(jìn)一步由γ-分泌酶裂解為Aβ。Lambert等研究發(fā)現(xiàn)Aβ有Aβ-40和Aβ-42兩種形式,Aβ-42易于在細(xì)胞內(nèi)積聚,具有較強的細(xì)胞毒性作用。病理條件下,APP主要經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶順序剪切產(chǎn)生過多的Aβ,成為導(dǎo)致AD的治病因子,γ-分泌酶在Aβ產(chǎn)生中起非常重要作用,決定了產(chǎn)生的Aβ-42在其中所占的比例。Edbauer等研究發(fā)現(xiàn),γ-分泌酶至少由presenilin、nicastrin、APH-1和Pen-2共4種跨膜蛋白組成,其中早老蛋白Presenilin,是γ-分泌酶的催化亞基,其成熟的形式存在于酸性的內(nèi)吞體和質(zhì)膜上。Tanzi等研究發(fā)現(xiàn)編碼早老蛋白-1的基因上的一百多個突變都能引起家族性老年癡呆,其致病機(jī)制很可能是因為突變體改變γ-分泌酶活性,增加Aβ-42在分解產(chǎn)物中的比例。由于3種酶的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致腦組織內(nèi)Aβ-42產(chǎn)生的增多而溶解清除的減少,這些過多難溶的Aβ在腦組織沉積聚集形成了SPs。

此外,還有研究表明Aβ的神經(jīng)毒性過程是多途徑、多機(jī)制的復(fù)雜過程。例如Aβ可誘發(fā)炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)氧自由基和Ca2+超載相互作用、相互促進(jìn)造成細(xì)胞線粒體能量代謝異

3 Aβ沉積產(chǎn)生老年斑的機(jī)制

常,誘導(dǎo)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞甚至壞死,或誘發(fā)細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致AD特征性的病理改變和進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙。

4 tau蛋白與Aβ的關(guān)系

tau蛋白與Aβ是形成AD的病理性變化的兩種主要的物質(zhì),二者除了自身對AD的影響外,它們的相互作用在AD的發(fā)病過程中也有著重要的意義,tau蛋白在Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)退行性病變過程中起著重要作用。Rapoport的研究表明Aβ的纖維不僅能誘導(dǎo)tau蛋白磷酸化,還能增加 GSK-3β等幾種蛋白激酶的活性。Aβ誘導(dǎo)cdk-5磷酸化tau蛋白和鈣蛋白酶調(diào)節(jié)p35至p25的裂解。LaFerla指出tau蛋白的量隨著Aβ量的增減而相應(yīng)增減,對Aβ施加任何干預(yù)都會直接及時地影響tau蛋白;Aβ量增加或改變可能是AD發(fā)病過程的啟動環(huán)節(jié),tau蛋白功能異?？赡苁巧窠?jīng)元功能障礙和死亡的必要環(huán)節(jié)。Williamson等研究發(fā)現(xiàn),Aβ處理人和鼠腦組織可導(dǎo)致tau蛋白Tyr29位點的快速、短暫磷酸化。用Aβ處理細(xì)胞可導(dǎo)致tau過度磷酸化,并具有神經(jīng)細(xì)胞毒性,但Aβ對tau基因敲除的細(xì)胞無毒性。Takashima的研究表明Aβ可通過誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化而引發(fā)AD。Rapoport等研究發(fā)現(xiàn),tau蛋白在Aβ纖維沉淀引起突觸變形的機(jī)制中可能起關(guān)鍵性的作用,在tau缺失神經(jīng)元重組表達(dá)人類tau蛋白,可使神經(jīng)元對Aβ的毒性恢復(fù)敏感性。進(jìn)一步說明,Aβ的沉積和tau蛋白過度磷酸化的是AD的重要特征性病理改變,二者在AD形成過程中相互關(guān)聯(lián),共同導(dǎo)致了AD的發(fā)生。

5 運動訓(xùn)練對tau蛋白和Aβ的影響

大量研究發(fā)現(xiàn),運動鍛煉不僅可以促進(jìn)身體健康還可以促進(jìn)認(rèn)知健康,適宜的有規(guī)律的體育運動能夠抑制大腦認(rèn)知功能的衰退,提高大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能。特別是對某些由于認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶能力嚴(yán)重衰退疾病,如AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)有重要的影響。下面就運動訓(xùn)練對導(dǎo)致AD的兩個重要的病理性因素tau蛋白過度磷酸化和Aβ沉淀的影響進(jìn)行探討,以期通過體育運動的方式達(dá)到對AD病理的防治。

5.1 運動訓(xùn)練對tau蛋白的影響

tau蛋白異常過度磷酸化導(dǎo)致NFTs的產(chǎn)生,NFTs在神經(jīng)纖維積聚導(dǎo)致神經(jīng)纖維的壞死,成為AD的主要致病性因素之一。因此,抑制和消除腦內(nèi)tau蛋白的異常過度磷酸化已成為預(yù)防和治療AD的必要措施。在抑制tau蛋白異常過度磷酸化方面,神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域已取得了很大的進(jìn)展,例如大量的tau蛋白磷酸化抑制劑SRN-003-556(A)、雷帕霉素(rapamycin)、泛蛋白-蛋白酶小體等及tau蛋白聚集抑制劑包括大黃素、正定霉素、阿霉素等的出現(xiàn)為藥物治療tau蛋白的異常過度磷酸化奠定了基礎(chǔ)。但在體育科學(xué)研究領(lǐng)域,對運動訓(xùn)練影響tau蛋白異常過度磷酸化機(jī)制的研究方面,據(jù)有限的文獻(xiàn)報道可知國外剛開始起步,而國內(nèi)該方面的研究基本還沒有可供查閱的文獻(xiàn)依據(jù)。

國外有研究發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練可以抑制實驗動物腦內(nèi)tau蛋白的異常過度磷酸化,并且還發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練改變了AD動物模型腦內(nèi)調(diào)節(jié)tau蛋白過度磷酸化的酶及其活性,為運動訓(xùn)練影響tau蛋白而防治AD的研究提供了依據(jù)。Yea-Hyun等對老年(16月齡)NSE/htau23轉(zhuǎn)基因AD(Tg)小鼠進(jìn)行3個月的持續(xù)性跑臺訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)持續(xù)性耐力訓(xùn)練抑制了Tg小鼠腦內(nèi)tau蛋白的異常過度磷酸化,主要表現(xiàn)在持續(xù)性運動顯著性上調(diào)或下調(diào)了幾種與tau蛋白磷酸化相關(guān)的激酶,免疫印跡分析顯示,持續(xù)性運動后Tg小鼠腦內(nèi)去磷酸化的tau蛋白的水平升高了;免疫印跡進(jìn)一步檢測了能在特定氨基酸殘基處識別磷酸化狀態(tài)的tau蛋白抗體,發(fā)現(xiàn)持續(xù)性跑臺訓(xùn)練后Tg小鼠Ser404、Ser202、Ser396和Thr231等處殘基的水平顯著性下降了,而且運動訓(xùn)練還抑制了Tg小鼠海馬CA3區(qū)磷酸化-tau蛋白水平的顯著性升高表達(dá)。

運動訓(xùn)練改變了細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)tau蛋白病理變化的各種激酶的活性狀態(tài)。tau蛋白的狀態(tài)在各種tau蛋白激酶的調(diào)節(jié)下發(fā)生著磷酸化與去磷酸化的動態(tài)平衡,當(dāng)這些激酶的狀態(tài)出現(xiàn)異常調(diào)節(jié)時就會導(dǎo)致tau蛋白的異常磷酸化,而體育運動卻對這些酶的活性狀態(tài)有著積極的調(diào)節(jié)效果。Yea-Hyun等對Tg小鼠腦內(nèi)磷酸化-PKA和PKC進(jìn)行免疫印跡分析顯示,持續(xù)性跑臺訓(xùn)練使Tg小鼠腦內(nèi)原本上升的磷酸化-PKA水平下調(diào)了;而運動卻使Tg小鼠腦內(nèi)下降了的PKC的表達(dá)水平上調(diào)了,運動訓(xùn)練還使Tg小鼠腦內(nèi)上調(diào)的磷酸化-ERK1/2,磷酸化-JNK及磷酸化-P38等的水平都被下調(diào)了。

運動訓(xùn)練改變了GSK3β的活性和Wnt信號通路(Wnt signaling)。GSK-3β是調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化的重要激酶之一,而Wnt信號通路則是調(diào)節(jié)GSK-3β活性的一個關(guān)鍵通路。Shim等的研究發(fā)現(xiàn),Tg小鼠腦中磷酸化-GSK3β的水平升高了。Yea-Hyun等實驗研究表明,持續(xù)性跑臺訓(xùn)練后Tg小鼠腦內(nèi)升高的磷酸化-GSK3β的水平得到了下調(diào)。相反,Tg小鼠腦細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中β-catenin的水平下降了,而持續(xù)性跑臺運動后,其水平又上升了。Tg小鼠細(xì)胞質(zhì)中磷酸化-βcatenin水平比非Tg小鼠高,而運動使這種結(jié)果發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。Tg小鼠細(xì)胞質(zhì)中β-catenin水平的升高和先前Shim等的研究得到的數(shù)據(jù)是一致的。免疫印跡分析顯示,Tg小鼠細(xì)胞核Tcf-4水平下降了,而在持續(xù)性跑臺運動后Tcf-4的水平升高了。同時,持續(xù)性運動還使Tg小鼠Wnt信號的目的基因細(xì)胞周期蛋白等增高了。

此外,Evan等研究發(fā)現(xiàn),腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderived neurotrophins factor,BDNF)可通過多種信號通路激活TrkB受體 ,包括 Ras/MEK、P I-3K/AKT、PLCc/PKC和 PKA信號通路,在P I-3 K激酶信號介導(dǎo)下,刺激特殊磷酸化位置的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生tau蛋白的脫磷酸化。先前的大量的動物實驗研究均發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練促進(jìn)了動物大腦內(nèi)BDNFmRNA的表達(dá)及BDNF含量的增加,表明運動訓(xùn)練可通過促進(jìn)BDNF的表達(dá)及含量的增加間接地促進(jìn)了異常過度磷酸化tau蛋白的脫磷酸化水平,但其確切的機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

5.2 運動訓(xùn)練對Aβ的影響

Aβ是導(dǎo)致AD的另一重要致病因素,Aβ在AD大腦的沉積形成老年斑塊,最終導(dǎo)致對神經(jīng)元的毒害作用,諸如Aβ可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、激活膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性級聯(lián)反應(yīng)、誘發(fā)氧化應(yīng)激產(chǎn)生自由基、誘發(fā)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡及tau蛋白過度磷酸化等。所以對于預(yù)防和治療AD來說,減少大腦中的Aβ的產(chǎn)生及清除Aβ在大腦細(xì)胞中的沉積是關(guān)鍵性因素。有關(guān)體育運動對Aβ的影響的研究,國外有文獻(xiàn)研究報道運動訓(xùn)練使AD模型動物腦中Aβ的水平降低了,而國內(nèi)關(guān)于運動訓(xùn)練對Aβ影響的研究還未發(fā)現(xiàn)有可供參考的文獻(xiàn),下面就國外的一些研究進(jìn)行探討。

國外的不少動物實驗研究發(fā)現(xiàn),運動訓(xùn)練抑制了AD動物腦內(nèi)Aβ斑塊的水平,改善了實驗動物認(rèn)知功能的下降。Adlard等[2]對轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行長期(5個月)和短期(1個月)的跑輪訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)長期運動組的前額葉皮層,大腦皮層及海馬水平的Aβ斑塊與安靜對照組相比顯著減少了,前額葉皮質(zhì)減少了38%,腦皮質(zhì)海馬水平減少了53%;長期運動組小鼠大腦皮層中的Aβ40和Aβ42與安靜對照組相比,也顯著地減少了,Aβ40減少了35%,Aβ42減少了22%。Aβ減少的機(jī)制可能是運動在短時間內(nèi)抑制了APP降解為Aβ的反應(yīng),因為1個月的短期運動減少了APP蛋白片段(包括α-CTF,β-CTF)。Hyun等利用NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD模型Tg小鼠進(jìn)行為時16個周的跑臺訓(xùn)練,實驗結(jié)果表明,與安靜對照組Tg小鼠相比,運動訓(xùn)練使運動組Tg小鼠腦中Aβ-42的水平顯著性下降了,其可能的機(jī)制是運動訓(xùn)練調(diào)節(jié)了APP的代謝過程,導(dǎo)致Aβ降解和清除增加了。Cracchiolo等研究表明,單純身體活動組大鼠和豐富環(huán)境組大鼠海馬和嗅皮層的Aβ斑塊沉積比貧乏組和玩具組大鼠減少了,尤其以豐富環(huán)境組大鼠Aβ斑塊減少的最為明顯,表明單純的身體活動可以改善身體能力,但豐富多層次的活動可能對保護(hù)AD小鼠對抗認(rèn)知功能損傷的效果更好。Wolf等對APP23轉(zhuǎn)基因AD小鼠給予長期跑輪運動或豐富環(huán)境生活11個月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠相比,豐富環(huán)境組小鼠成熟海馬神經(jīng)元數(shù)量明顯增多,而且內(nèi)源性APP的表達(dá)降低了;跑輪運動組小鼠海馬中的胰島素樣生長因子(IGF-1)的表達(dá)呈增加趨勢,據(jù)Aberg等的研究發(fā)現(xiàn)IGF-1是AD模型中的一種神經(jīng)保護(hù)營養(yǎng)因子,能促進(jìn)神經(jīng)元存活、繁殖和成熟。Mirochnic等的動物實驗研究表明,與安靜對照組小鼠相比,運動訓(xùn)練組和豐富環(huán)境組的APP23小鼠淀粉樣蛋白沉積沒有明顯變化,但是其Aβ1-42/Aβ1-40的比率顯著下降了,表明運動訓(xùn)練調(diào)節(jié)了小鼠腦內(nèi)Aβ的成分變化,難溶的Aβ-42轉(zhuǎn)化為了易溶的Aβ-40,降低了Aβ沉積形成老年斑風(fēng)險。

6 小結(jié)

tau蛋白的異常過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)和Aβ在大腦皮質(zhì)及海馬等腦區(qū)的沉積形成老年斑是導(dǎo)致AD發(fā)病的重要機(jī)制。大量研究表明,一方面在各種tau蛋白激酶、tau蛋白磷酸酶及tau蛋白自身代謝等的異常調(diào)節(jié)下,導(dǎo)致了tau蛋白的異常過度磷酸化形成PHF,最后形成NFTs導(dǎo)致神經(jīng)纖維的壞死;另一方面腦細(xì)胞內(nèi)β淀粉樣蛋白前體蛋白APP經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶水解生成Aβ,Aβ的過度沉積形成SPs并誘發(fā)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞及細(xì)胞凋亡等一系列神經(jīng)毒性作用。而體育運動是藥物治療AD之外的一種有效防治AD的方法,雖然用人體實驗研究運動對AD影響的研究并不多見,有限的動物實驗卻表明了運動訓(xùn)練抑制了AD模型大鼠或小鼠腦內(nèi)tau蛋白的異常過度磷酸化形成NFTs和Aβ沉積形成SPs,而且運動訓(xùn)練還促進(jìn)了腦內(nèi)一些營養(yǎng)因子BDNF和IGF-1的表達(dá),表明體育運動能夠起到防治AD病理改變的作用。目前國內(nèi)外該領(lǐng)域的研究還很有限,體育運動對AD影響的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究探討。

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Effects of Exercise Training on Tau and Aβand the Relationship with AD’s Prevention and Treatment

Yu Feng,Xu Bo
(College of Physical Education and Health,East China Normal University,Shanghai,200241,China)

A large number of research has shown that neurofibrillary tau hyperphosphory - lation and the formation of NFTs ,and Aβdeposition caused the formation of senile plaques in the brain of AD patients were important mechanisms of AD pathogenesis. In this paper we consulted much literature about tau and Aβat home and abroad ,and based on which we explained the mechanism of abnormal tau phosphorylation and the production of Aβ,and explored the possible mechanism of the effects of exercise training on tau hyperphosphory - lation and Aβand AD’s prevention and treatment. Much research has found that exercise training inhibited abnormal tau hyperphosphorylation and Aβ deposition in the brain of AD ,which provided a feasible evidence in the field of human movement science that exercise training could prevent and treat AD ,and also provided a new method to prevent and treat AD apart from treatment of drug.

exercise training;AD;tau;hyperphosphorylation;NFTs;Aβ;SPs

G804.5

A

1672-1365(2010)06-0071-04

2010-05-21;

2010-08-10

資助項目為上海市浦江人才計劃。

余鋒(1983-),男,河南信陽人,在讀碩士研究生,研究方向:體育運動與身心健康。