翟立廣 馬旭輝 李 霞 馬晶潔 朱紅梅

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是1種常見的惡性腫瘤，目前常用的治療方案為以CHOP方案為主的綜合治療，治愈率為50％～60％，但仍有部分患者治療后不能緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)。目前國內(nèi)外尚無標準的治療方案，許多學(xué)者已做了較多探索，亦取得了一定成果。我院在2008年6月至2010年2月以GCP方案治療25例復(fù)發(fā)或難治性NHL，取得了較好的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組25例患者均為我院2008年6月～2010年2月住院患者，男性16例，女性9例，年齡21～68歲，平均42歲。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為中高度侵襲性淋巴瘤。病理分類(按1982年NCI國際工作分類):彌漫大B細胞淋巴瘤11例，周圍T細胞淋巴瘤6例，Burkitt淋巴瘤3例，濾泡性淋巴瘤3例，血管免疫母細胞淋巴瘤1例，套細胞淋巴瘤1例。臨床分期(按1970年Ann Arbor分期):ⅡA期5例， ⅡB期2例，ⅢA期6例，ⅢB期4例，ⅣA期5例，ⅣB期3例。所有患者均曾接受過一線或其他二線方案數(shù)個療程化療后復(fù)發(fā)或進展。按復(fù)發(fā)性和難治性NHL診斷標準[1]分為復(fù)發(fā)14例，難治11例。全組患者化療前肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查結(jié)果均未見明顯異常，卡氏評分≥60分，預(yù)計生存期>3個月，并且治療前1個月內(nèi)未進行任何其它化療和放療，有可測量評價的客觀指標。

1.2 方法

GCP方案化療:GEM 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1，8天；CBP AUC=5，靜脈滴注，第1天，PDN 60 mg/m2，口服，第1～5；21天為1個周期。全組患者均接受2～6個周期治療，平均4～6個周期。

化療中常規(guī)予止吐、保肝等對癥處理，化療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，必要時給予對癥處理。每化療2個周期后進行1次療效評價，有效者繼續(xù)化療，可用至6個周期；無效者改用其它挽救方案。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價

按照1981年WHO治療療效的評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進展(PD)， 以CR+PR為有效率。每周期化療前后查血常規(guī)、肝腎功能，2個周期后進行全面復(fù)查(包括癥狀、體征、影像學(xué)資料等)以評價療效。B類癥狀的改善是指發(fā)熱、盜汗的好轉(zhuǎn)持續(xù)4周以上(不包括體重增加10％及以上)。不良反應(yīng)按照WHO制定的標準(抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度)進行評價。隨訪至2010年11月，全組中位隨訪時間12個月(6～27個月)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

25例患者共化療102個周期，平均4.08周期，均可評價療效；化療2個周期后CR 7例，PR 9例，有效率為64.0％；4個周期后CR 10例，PR 8例， NC 4例，PD 3例，有效率為72.0％。其中化療2個周期及4個周期進展的患者更改其它解救方案進一步治療。4個周期化療后療效與臨床分期關(guān)系，見表1。

表1 療效與臨床分期關(guān)系(例)

2.2 緩解時間

有效患者中位緩解時間9.4個月(2～26個月)，全組患者1年生存率34.0％。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)輕度肝功能損害和皮疹，經(jīng)對癥處理后緩解。其中4例患者因出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制延長化療時間1周，給予粒細胞刺激因子升白和抗菌素預(yù)防感染治療后患者能繼續(xù)下一療程化療。所有Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者無1例并發(fā)感染，無1例并發(fā)出血，也無1例輸注血小板(表2)。

表2 不良反應(yīng)程度分級(例，％)

3 討論

非霍奇金淋巴瘤在加或不加利妥昔單抗的情況下，CHOP化療方案均能使一部分初治患者得到緩解，但有近50％的患者存在原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)傾向[2]。Moskowitz等[3]采用DNA基因芯片檢測88例難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的基因表達情況，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)與難治(復(fù)發(fā))預(yù)后有統(tǒng)計相關(guān)性的分子，表明淋巴瘤耐藥的機制十分復(fù)雜。目前治療復(fù)發(fā)或難治性NHL尚無統(tǒng)一標準的二線解救方案。國內(nèi)外學(xué)者一直在尋求更有效的治療方案來提高惡性淋巴瘤的遠期療效和減少短期內(nèi)復(fù)發(fā)。

吉西他濱是阿糖胞苷新一代的嘧啶類似物，具有廣譜抗腫瘤活性，主要作用于S期細胞，抑制DNA合成，引起細胞凋亡。Waters等[4]在2004年ASCO會議報告了以吉西他濱聯(lián)合甲基強的松龍和順鉑作復(fù)發(fā)性HD和NHL的解救治療， ORR達76％，中位隨訪時間10.6個月，中位TTP6.2個月，中位OS25.8個月。馬樹東等[5]報道用GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL患者有效率為73.3％。萬莉娟等[6]報道用GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL患者總有效率為75％。2007年NCCN指南將GDP方案作為非霍奇金淋巴瘤的二線推薦方案。

卡鉑(CBP)作為第二代鉑類抗癌藥，作用與DDP相似，主要能引起靶細胞DNA的交叉聯(lián)結(jié)，阻礙DNA合成，同時阻止DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細胞的生長，在相同劑量下CBP的腎毒性遠低于順鉑，胃腸道反應(yīng)亦較輕[7]。我們采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑及潑尼松(GCP)治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤，總有效率為72.0 ％，與國內(nèi)外類似方案報道結(jié)果相近，但胃腸道等不良反應(yīng)較GDP方案輕，患者耐受性好。該方案最主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制，經(jīng)積極治療所有患者均安全度過骨髓抑制期，無化療相關(guān)死亡病例；肝腎功能損害、皮疹較少見。

綜上所述， GCP方案治療復(fù)發(fā)或難治性NHL療效明顯，患者耐受性好，是治療復(fù)發(fā)或難治性NHL較好的二線解救方案，值得臨床進一步研究探討。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效效標準〔M〕.第2版.北京:科學(xué)出版社,1998：349～360.

[2]盧學(xué)春,于 力.難治性淋巴瘤的藥物治療進展〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(10):1272.

[3]Moskowitz CH,Zelenetz AD,Kewalramani T,et al.Cell of origin,germinal center versus nongerminal center,determined by immuno2histochemistry on tissue microarray,does not correlate with outcome inpatients with relapsed and refractory DLBCL〔J〕,Blood,2005,106(10):3383.

[4]Waters J,Chau I,Norman AR,et al.Gemcitabine(GEM),cisplatin(P)and methyprednisolone:A salvage regimen in relapsed Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma〔J〕.J Clin Oncol,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post Meeting Edition),2004,22(14S):6589.

[5]馬樹東,盛信秀,羅榮城，等.鹽酸吉西他濱治療復(fù)發(fā)性難治性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.中華腫瘤雜志，2002，24(6):619.

[6]萬莉娟,鄢冰琪,陳建祥.吉西他濱等聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,46(2):152.

[7]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:389～393.