1-（1-乙氧基）-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法

丁 翔

（杭州大自然有機(jī)化工實(shí)業(yè)有限公司，浙江 杭州 310011）

上世紀(jì)末以來(lái)，有機(jī)硼酸酯的應(yīng)用得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，從早期的增塑劑和焊接增溶劑迅速擴(kuò)大到作為潤(rùn)滑油添加劑、防腐劑、聚合物添加劑、橡膠金屬粘合促進(jìn)劑原料、還原劑原料及剎車液原料等在工業(yè)上的廣泛用途。而本文中的合成目標(biāo)1-（1-乙氧基）-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基）-1H-吡唑相關(guān)的雜環(huán)類硼酸頻哪醇酯則是作為醫(yī)藥中間體和農(nóng)藥中間體具有相當(dāng)?shù)那熬埃?］。

基本合成路線如下：

第一步：碘代反應(yīng)

這是相對(duì)容易的一步反應(yīng)，在N2保護(hù)室溫（20℃～25℃）下就能順利進(jìn)行。需要注意的是加入NIS溶解會(huì)使體系溫度升高，造成副反應(yīng)增多，所以需要先加入吡唑和THF攪拌溶解，然后在冷卻條件下分多次緩慢加入NIS，同時(shí)保證體系溫度不高于10℃，加入完畢后將反應(yīng)液加熱至20℃～25℃。反應(yīng)時(shí)間為6h以上，并且隨著反應(yīng)的進(jìn)行（HPLC跟蹤），產(chǎn)物的含量會(huì)達(dá)到一個(gè)峰值，即雖然原料仍未反應(yīng)完全但繼續(xù)反應(yīng)只會(huì)增加雜質(zhì)的含量，所以需要隨時(shí)跟蹤并及時(shí)停止反應(yīng)。后處理方面主要是通過(guò)飽和Na2S2O3溶液和水洗滌除去多余的NIS和丁二酰亞胺，水洗若分層較難時(shí)，可以水洗滌后加入飽和鹽水洗滌然后分層（水和飽和鹽水比例2：1），原料吡唑以及其它反應(yīng)雜質(zhì)（隨反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)而增加）基本無(wú)法洗去，但考慮到對(duì)后續(xù)反應(yīng)的影響不大，而且都可以在第三步的重結(jié)晶過(guò)程中除去，因此在洗滌干燥完畢后，脫除溶劑后直接用于下一步反應(yīng)（脫除溶劑時(shí)可以采用甲苯帶）。這一步反應(yīng)產(chǎn)物含量95％，產(chǎn)率85％。

第二步：保護(hù)反應(yīng)

首要的問(wèn)題是保護(hù)基團(tuán)的選取，考慮了幾種常見的保護(hù)基。首先是TMSCl：

此反應(yīng)可以進(jìn)行，但反應(yīng)所產(chǎn)生的大量雜質(zhì)難以除去，而且根據(jù)進(jìn)一步的試驗(yàn)表明，雜質(zhì)的存在會(huì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生較大的影響；同時(shí)考慮了六甲基硅氮烷，結(jié)果和TMSCl類似。然后是BOC：

保護(hù)反應(yīng)可以順利的進(jìn)行，此反應(yīng)產(chǎn)物在脫除溶劑后自動(dòng)析出成固體，后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，如果直接用固體產(chǎn)物進(jìn)行下一步反應(yīng)，會(huì)對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率造成較大的影響，而如果對(duì)固體產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶提純，會(huì)使反應(yīng)工序更加復(fù)雜，同時(shí)也會(huì)有物料的損失。最后考慮使用乙烯基乙醚［2］：

這一反應(yīng)比較快速也比較完全。溶劑方面甲苯也可行，但考慮到脫除困難，采用二氯甲烷，催化劑方面先采用了對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)情況不理想，改用鹽酸二氧六環(huán)溶液后反應(yīng)效果更好。但需要注意的是反應(yīng)的放熱情況，小試情況下無(wú)論是滴加乙烯基乙醚還是滴加鹽酸二氧六環(huán)溶液都不會(huì)有明顯的放熱效應(yīng)，但在放大實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)的放熱有明顯的滯后效應(yīng)，如果采用滴加鹽酸二氧六環(huán)溶液的方法，考慮到其量（約0.03eq）較少，減緩滴加速度較難操作，在滴加完成后極有可能發(fā)生劇烈反應(yīng)，有一定的沖料危險(xiǎn)性，因此可以采用先混合碘代吡唑、二氯甲烷和鹽酸二氧六環(huán)溶液，再滴加乙烯基乙醚的方法來(lái)進(jìn)行，緩慢滴加乙烯基乙醚可以使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行。滴加完成后，反應(yīng)在1～2h內(nèi)就能完全，后處理方面主要是通過(guò)飽和碳酸氫鈉和水的洗滌使其PH值至中性，干燥后脫除溶劑，直接用于下一步反應(yīng)。

第三步：交換反應(yīng)［3］

這步反應(yīng)先是格式試劑的交換，通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論選用異丙基氯格式試劑、環(huán)戊基氯格式試劑或仲丁基氯格式試劑都可以使格式交換完全，但仲丁基氯格式試劑在反應(yīng)結(jié)束后處理中可以通過(guò)水洗、脫除較為容易的去除，所以采用仲丁基氯格式試劑。反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，格式交換完全后，反應(yīng)液中可能會(huì)有粘稠狀固體析出，經(jīng)分析屬于反應(yīng)產(chǎn)物，因此可以適當(dāng)放大溶劑THF的量使其溶解，否則大量中間產(chǎn)物形成粘稠狀物體而析出會(huì)導(dǎo)致第二步硼酸酯交換反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)率下降。硼酸酯交換一步上，通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，在保證低溫的情況下，滴加時(shí)間越短，反應(yīng)越完全，補(bǔ)加硼酸酯或者延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間都無(wú)法使反應(yīng)更進(jìn)一步，因此，在工業(yè)大量生產(chǎn)上需要考慮采取分多釜少量多次反應(yīng)來(lái)提高產(chǎn)率。同時(shí)，此步滴加也可以采取反滴加法，即將格式交換產(chǎn)物滴加入硼酸酯中，此滴加法的好處是滴加量相對(duì)正滴加少（硼酸酯反應(yīng)當(dāng)量一般為2.5～3.0eq），加入速度更快，有利于產(chǎn)率的提高；但也存在缺點(diǎn)：首先是格式交換后可能出現(xiàn)的粘稠狀固體產(chǎn)物析出，反滴加的操作會(huì)使析出的物流損失，二是反滴加所產(chǎn)生的最終產(chǎn)品雖然在分析上與正滴加上無(wú)區(qū)別，但經(jīng)同樣后處理后，更加難以結(jié)晶，最后是反滴加的操作相對(duì)復(fù)雜而帶來(lái)的產(chǎn)率提升不明顯。因此一般采用正常滴加硼酸酯的方法，滴加結(jié)束后升溫至室溫反應(yīng)1h即可。后處理方面主要是通過(guò)洗滌去除影響結(jié)晶的雜質(zhì)，通過(guò)重結(jié)晶提高產(chǎn)品純度：脫除溶劑用TBME萃取后，用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌（GS跟蹤），直至兩處雜質(zhì)被完全去除，否則產(chǎn)品難以析出。脫除TBME后加入石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，可使產(chǎn)物含量達(dá)到97％以上，同時(shí)母液中還含有大量的產(chǎn)物，可以通過(guò)使用氯化銨溶液和碳酸氫鈉溶液的反復(fù)洗滌，多次重結(jié)晶后獲得。本步反應(yīng)的產(chǎn)率為40％～50％。

［1］Trofimenko S，Scorpionates.The coordination chemistry of polypyrazolylborate ligands［M］.Newark：Imperial College Press，1999：44-45.

［2］Toxikologische Bewertung.No.263 Vinylethylether，BG Chemistry［M］.Berufsgenossenschaft：The Chemical Industry，2000：10-13.

［3］Peter R.Mullens.An improved synthesis of 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester and its corresponding lithium hydroxyl ate complex：application in Suzuki couplings［J］.Tetrahedron Letters，2009，50：6783-6786.