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      “一鍋法”合成2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮衍生物

      2011-01-16 00:33:48宋志國孫嘯虎劉連利張婷婷
      關(guān)鍵詞:酸酐收率試劑

      宋志國, 王 洋, 孫嘯虎, 劉連利, 張婷婷

      (1.渤海大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心,遼寧省硅材料工程技術(shù)研究中心,遼寧錦州121000;2.渤海大學(xué)化學(xué)化工與食品安全學(xué)院,遼寧錦州121000)

      2,3-二氫喹唑啉酮是一類具有良好生物活性和藥理活性的含氮雜環(huán)化合物,在殺菌、利尿、抗癌等方面顯示出優(yōu)良的活性[1-3],是藥物學(xué)家研究的熱點(diǎn)。2005年,Salehi P等[4]率先提出多組分反應(yīng)(MCR)策略,即以靛紅酸酐、芳香醛和碳酸銨/胺為原料,乙醇為溶劑,硅磺酸(摩爾分?jǐn)?shù)30%)催化“一鍋法”合成單取代和雙取代的2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮。該方法與已報(bào)道的一步和兩步合成方法相比[3,5-6],具有節(jié)約原料、省時(shí)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)更具多樣性等優(yōu)點(diǎn),因此受到廣泛關(guān)注。為了使MCR策略更完善,近年來又相繼報(bào)道了幾種催化劑[7-14]。雖取得了一定的效果,但部分方法仍存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、催化劑價(jià)格昂貴且用量大、使用有毒試劑(CH3CN)等缺點(diǎn)。為了向綠色合成的目標(biāo)前進(jìn)一步,筆者在研究中發(fā)現(xiàn),在醇水溶劑中,回流條件下,使用摩爾分?jǐn)?shù)1%廉價(jià)易得的氯化鋁即可高效催化靛紅酸酐、醛和銨鹽/胺的三組分“一鍋法”反應(yīng),該方法彌補(bǔ)了現(xiàn)有方法的不足。

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 儀器和試劑

      RD-II型顯微熔點(diǎn)儀,溫度計(jì)未較正,天津市天光儀器公司;Scimitar 2000型光譜儀,KBr壓片,美國VARIAN公司;ARX-500型核磁共振儀,DMSO-d6作溶劑,TMS內(nèi)標(biāo),德國Bruker公司;1100型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀(LC/MSD VL ESI),美國Agilent公司;EA 2400II元素分析儀,美國Perkin-Elmer公司。實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售AR或CP試劑。

      1.2 2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮的合成

      在25mL反應(yīng)瓶中加入5.5mmol靛紅酸酐(編號(hào)1),5mmol醛(編號(hào)2),5.5mmol銨鹽/胺(編號(hào)3),0.05mmol AlCl3·6H2O,3mL乙醇/水混合溶液(體積比1∶3),回流條件下加熱、攪拌反應(yīng)(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程)。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)體系冷卻至室溫,用乙醇/水(體積比1∶1)洗滌、過濾得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物進(jìn)一步用乙醇重結(jié)晶得純品,純品用熔點(diǎn),IR,1H-NMR,13C-NMR和質(zhì)譜及元素分析進(jìn)行表征。反應(yīng)式如(1)式所示:

      新產(chǎn)品的表征數(shù)據(jù)如下:

      4h:白色晶體;IR(KBr)v/cm-1:3 3 0 9,3 070,2 361,1 637,1 606,1 491,1 452,757;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.77(dd,J=1.3,6.4Hz,1H),7.60~7.58(m,1H),7.46(d,J=2.5Hz,1H),7.39~7.37(m,1H),7.31~7.27(m,5H),7.21~7.17(m,3H),6.79~6.74(m,2H),6.60(d,J=2.7Hz,1H);13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:162.2,146.0,14 0.1,1 3 7.0,1 3 3.8,1 3 1.3,1 3 0.3,1 2 9.8,12 8.6,1 2 8.2,1 2 7.8,1 2 7.4,1 2 6.9,1 2 6.6,117.6,114.8,114.6,70.2;MS(ESI):m/z(%)3 3 5([M+H]+,1 0 0),3 3 6(2 3),3 3 7(3 6),338(8),315(6);元素分析C20H15N2OCl,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)(%):C 71.62(71.74),H 4.58(4.52),N 8.51(8.37)。

      4l:淺藍(lán)色晶體;IR(KBr)v/cm-1:3 6 5 0,3 030,2 362,1 660,1 594,1 516,1 457,762;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.41(s,1H),8.82(s,1H),8.37(d,J=8.7Hz,2H),8.2 0(d,J=8.7Hz,2H),7.8 4(dd,J=1.0,6.5Hz,1H),7.62~7.56(m,3H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),2.25(s,3H);13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:160.5,149.1,148.2,14 1.0,1 3 6.3,1 3 2.5,1 3 1.6,1 3 0.2,1 2 9.8,12 9.2,1 2 9.1,1 2 6.7,1 2 4.0,1 1 9.5,1 1 9.0,70.2,20.3;MS(ESI):m/z(%)360([M+H]+,100),361(25),358(7),227(8);元素分析C21H17N3O3,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)(%):C 70.37(70.18),H 4.73(4.78),N 11.53(11.69)。

      4n:白色晶體;IR(KBr)v/cm-1:3 3 0 3,3 065,2 361,1 630,1 588,1 507,1 458,748;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.65(dd,J=1.2,6.5Hz,1H),7.34~7.27(m,6H),7.18(dt,J=1.5,6.8Hz,1H),6.66~6.62(m,2H),5.83(d,J=2.5Hz,1H),3.86~3.81(m,1H),2.75~2.69(m,1H),1.63~1.41(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H);13C-NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ:1 6 2.2,1 4 6.2,1 4 1.2,13 3.0,1 2 8.4,1 2 8.2,1 2 7.3,1 2 6.0,1 1 7.0,115.0,114.2,70.1,46.0,20.7,11.1;MS(ESI):m/z(%)267([M+H]+,100),268(19);元素分析C17H18N2O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)(%):C 76.52(76.66),H 6.78(6.82),N 10.41(10.52)。

      4p:白色晶體;IR(KBr)v/cm-1:3 4 0 1,3 023,2 360,1 633,1 579,1 502,1 447,749;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.70(dd,J=1.4,6.4Hz,1H),7.36~7.20(m,12H),6.69~6.6 3(m,2H),5.7 4(d,J=2.6Hz,1H),5.34(d,J=15.4Hz,1H),3.83(d,J=15.4 Hz,1H);13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:16 2.3,1 4 6.3,1 4 0.5,1 3 7.4,1 3 3.3,1 2 8.5,12 8.4,1 2 7.6,1 2 7.4,1 2 7.1,1 2 6.1,1 1 7.2,114.6,114.3,69.8,47.1;MS(ESI):m/z(%)315([M+H]+,100),316(24);元素分析C21H18N2O,實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)(%):C 80.37(80.22),H 5.69(5.78),N 9.01(8.91)。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 AlCl3·6H2O催化合成單取代和雙取代2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮

      經(jīng)過反應(yīng)條件考察,確定靛紅酸酐5.5mmol,醛5mmol,銨鹽/胺5.5mmol,0.05mmol AlCl3· 6H2O為催化劑,在3mL乙醇-水溶液(體積比1∶3)中回流反應(yīng)為較優(yōu)反應(yīng)條件。在該反應(yīng)條件下,考察摩爾分?jǐn)?shù)1%(占醛的摩爾分?jǐn)?shù))AlCl3· 6H2O對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的催化效果,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1的數(shù)據(jù)可知,大部分反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)即可獲得較高收率。芳香醛上無論連有供電子基還是吸電子基,反應(yīng)都可以順利進(jìn)行;取代基位置對(duì)反應(yīng)無影響。實(shí)驗(yàn)中考察了乙酸銨、碳酸銨和氯化銨合成單取代2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮的反應(yīng)效果,除了氯化銨作為胺源得不到產(chǎn)品外(實(shí)驗(yàn)8),乙酸銨和碳酸銨反應(yīng)效果均較好。推測(cè)氯化銨不反應(yīng)的原因如下:氯化銨與乙酸銨和碳酸銨相比,N的親核性弱,導(dǎo)致銨上的N對(duì)靛紅酸酐的羰基親核進(jìn)攻反應(yīng)不易進(jìn)行,無法生成中間體2-氨基-N-取代-苯甲酰胺。此外,由表1還可看出,以芳香伯胺和脂肪伯胺作為底物合成雙取代2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮,都獲得了較好的收率。靛紅酸酐、苯胺和脂肪醛反應(yīng),收率是0(實(shí)驗(yàn)19)。推測(cè)脂肪醛未能反應(yīng)的原因是與芳香醛相比,脂肪醛親電性弱,不利于其與中間體2-氨基-N-取代-苯甲酰胺反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物,因此才會(huì)出現(xiàn)表1中的結(jié)果。

      表1 AlCl3·6H2O催化下三組分“一鍋法”合成單取代和雙取代2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮Table 1 Three components one-pot synthesis of momo-and disubstituted 2,3-dihydro-4(1H)-quinazolinones catalyzed by AlCl3·6H2O

      2.2 AlCl3·6H2O與已報(bào)道催化劑催化活性比較

      以靛紅酸酐、苯甲醛和苯胺的反應(yīng)為例,比較各種催化劑在相同反應(yīng)條件下的催化效果,結(jié)果見表2。從表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,無論是從催化劑價(jià)格、催化劑用量、使用溶劑、反應(yīng)時(shí)間還是收率角度考慮,AlCl3·6H2O的催化效果最好。而且該反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)操作和后處理步驟簡(jiǎn)單,不使用有毒試劑,符合綠色化學(xué)要求。

      3 結(jié)束語

      在AlCl3·6H2O催化下,靛紅酸酐、芳香醛和銨鹽或伯胺進(jìn)行三組分“一鍋法”反應(yīng),高效合成了一系列2-取代和2,3-二取代-2,3-二氫-4(1H)-喹唑啉酮衍生物。目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁、質(zhì)譜、元素分析得到確認(rèn)。該方法不使用有毒試劑,并且催化劑廉價(jià)、易得,操作簡(jiǎn)單,收率高,為目標(biāo)產(chǎn)物的的合成提供了新途徑,有潛在的應(yīng)用前景。

      表2 AlCl3·6H2O與其他催化劑催化活性比較Table 2 Compare of catalytic activity between AlCl3·6H2O and other catalysts

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