王 建，張桂芬，盧 虹，金 丹(蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院藥劑科，常熟 215500)

藥品說明書是指出于保護(hù)公眾健康和指導(dǎo)合理用藥為目的，藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并提供的，包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)資料。藥品說明書的具體格式、內(nèi)容和書寫要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)制定并發(fā)布，具有法律的嚴(yán)肅性和技術(shù)的嚴(yán)謹(jǐn)性，其規(guī)范性和確切性至關(guān)重要。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品說明書和標(biāo)簽的管理規(guī)定》［1］(以下簡稱《管理規(guī)定》)和《關(guān)于中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則的通知》(以下稱《通知》)，對藥品說明書格式、書寫內(nèi)容和要求作了明確規(guī)定。為了解中成藥說明書的現(xiàn)狀，提高中成藥說明書質(zhì)量，加強(qiáng)中成藥說明書對醫(yī)師臨床用藥、藥師指導(dǎo)患者用藥、患者服用非處方藥的指導(dǎo)作用，本文對我院240份中成藥說明書進(jìn)行了調(diào)查分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

240份中成藥說明書全部來自于我院使用的中成藥，以批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字Z+4位年號+4位順序號為準(zhǔn)。其中處方藥178份，非處方藥62份;注射劑17份，外用制劑16份，內(nèi)服制劑207份。

1.2 方法

以SFDA下發(fā)的《中成藥、天然藥物處方藥說明書格式》(以下簡稱《說明書格式》)、《中成藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》(以下簡稱《內(nèi)容書寫要求》)以及《中成藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床實際和患者需要進(jìn)行綜合比較分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 240份中成藥說明書調(diào)查情況

總體缺項嚴(yán)重的是核準(zhǔn)或修改日期、請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用、藥理毒理、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和相互作用;其次是不良反應(yīng)、禁忌、注意事項;而藥品名稱、適應(yīng)證、用法用量、貯藏、有效期、批準(zhǔn)文號和生產(chǎn)企業(yè)均有明確標(biāo)記;其他如成份、性狀、規(guī)格、包裝等，雖有缺項，但不明顯。處方藥與非處方藥說明書存在差異，比較大的有4項:請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下指用、藥理毒理、注意事項和相互作用，此4項在非處方藥說明書中缺項率低。從不同劑型來看，注射劑缺項率最低，內(nèi)服制劑次之，外用制劑最高，見表1。

2.2 240份中成藥說明書項目不同省份調(diào)查情況

我院中成藥各省分布情況，江蘇省最多(40種)，其次是四川省(19種)、陜西省和貴州省(各16種)。江蘇、四川、陜西省有9項為全部未缺項;貴州、吉林省有10項為全部未缺項;而其余5個省有11項為全部未缺項，見表2、表3。各省均有“有效期”未以“月”表示，10個省份中總?cè)毕萋蕿?0.38%;“貯藏”條件表示不具體，占91.82%。排序前3個省份在不良反應(yīng)、禁忌、注意事項和相互作用項中均有以“尚不明確”表示，其中不良反應(yīng)、禁忌項以“尚不明確”標(biāo)示較多。

表1 240份中成藥說明書調(diào)查項目缺項情況［份(%)］Tab 1 Missing items in 240 package inserts of Chinese patent medicine［number(%)］

3 討論

3.1 藥理毒理、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項和相互作用

藥理毒理缺項率達(dá)68.33%，而處方藥比非處方藥嚴(yán)重。藥理作用應(yīng)包括:藥物類別、藥理活性(臨床藥理)、作用機(jī)制、復(fù)方制劑的藥理作用可為每組份的藥理作用。毒理作用包括:長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等內(nèi)容。這些資料需來源于大量的藥理實驗和毒理研究或已證實的文獻(xiàn)資料，是藥品說明書的重要內(nèi)容之一，但此次調(diào)查顯示普遍存在該項缺失?？赡芤騻鹘y(tǒng)中藥多數(shù)是成份復(fù)雜的復(fù)方制劑，有效成份較多，用西醫(yī)理論闡明藥理作用比較困難，藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥理毒理作用研究的投入有限。但筆者認(rèn)為有些中成藥組方相對簡單、主要成分藥理作用明確的應(yīng)標(biāo)明，而對于組方復(fù)雜的中藥注射劑應(yīng)提供動物實驗或臨床試驗資料，以保證臨床用藥合理性和安全性。

表2 240份中成藥藥品說明書各省分布(n=240)Tab 2 Distribution of 240 package inserts of Chinese patent medicines in different provinces(n=240)

表3 排序前10位省份的中成藥說明書缺項情況和百分比［份(%)］Tab 3 Missing items of the Chinese patent medicine in the top ten provinces and percentages［number(%)］

不良反應(yīng)缺項率達(dá)46.67%，在10個省份中還包括32.08%以“尚不明確”來表示。中藥歷史悠久，且藥性一般平和，一直以來被認(rèn)為是安全、有效、毒性低的藥物。但近年來隨著中醫(yī)藥事業(yè)和制藥工業(yè)的發(fā)展，中藥新制劑、新劑型不斷涌現(xiàn)，特別是中藥注射劑品種的不斷增加和應(yīng)用的日益廣泛［2］，其不良反應(yīng)報道愈來愈多［3］，如過敏反應(yīng)(過敏性休克、皮疹、藥物熱和剝脫性皮炎等)、消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、腎毒性、肝損害、嚴(yán)重的心律失常、溶血等，濫用、誤用或超大劑量使用，由此產(chǎn)生各種藥源性疾病，對患者構(gòu)成極大威脅。據(jù)報道［4］，中藥注射劑 ADR發(fā)生率高于其他類中藥制劑。(1)中藥成分復(fù)雜，中藥注射劑中大分子有機(jī)物質(zhì)較多，不易提純，如蛋白質(zhì)、多糖、多肽、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、黏液、揮發(fā)油等進(jìn)入機(jī)體后引起變態(tài)反應(yīng)。如中藥注射劑中普遍含有綠原酸成分，而該成分具有較強(qiáng)的致敏性，綠原酸在清熱解毒中藥金銀花、茵陳、魚腥草、梔子等品種中含量較高。雙黃連注射液和茵陳注射液的活性成分都是綠原酸，這些藥物都有致死報道。(2)這些大分子有機(jī)物均以膠態(tài)形式存在于藥液中，當(dāng)與0.9%氯化鈉注射液配伍時，因鹽析作用產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加了輸液反應(yīng)的發(fā)生率。(3)在炮制、運輸、儲存過程中，因發(fā)生氧化、水解、聚合等化學(xué)變化，很易析出形出混濁或沉淀。(4)制劑工藝不盡合理，如提取分離的溫度、時間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾材、濾器等非標(biāo)準(zhǔn)化，以及制劑缺少統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，容易導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生［5，6］。有文獻(xiàn)記載，可產(chǎn)生毒副作用的中藥涉及460多個品種，中成藥和制劑221種。在本次調(diào)查中，藥品不良反應(yīng)缺項嚴(yán)重，僅有的標(biāo)示也不明確。國外報道的含有馬兜鈴酸的中草藥可致腎損害，一定程度上損害了中醫(yī)藥的聲譽(yù)。眾所周知“是藥三分毒”，任何一種藥物均有兩面性，藥品生產(chǎn)企業(yè)在說明書中只提療效而淡化不良反應(yīng)，這是對消費者的誤導(dǎo)。《管理規(guī)定》中明確指出:“藥品說明書應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息，詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)未根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書或者未將藥品不良反應(yīng)在說明書中充分說明的，由此引起的后果由該生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)”，可見藥品不良反應(yīng)標(biāo)注的必要性和重要性。

禁忌、注意事項缺項率分別為42.92%和20.42%，在10個省份中還包括24.53%和9.43%以“尚不明確”來表示。禁忌項內(nèi)容包括禁止應(yīng)用該藥品的人群、疾病等情況。注意事項應(yīng)該列出使用該藥時必須注意的問題，包括需要慎用的情況(如肝功能、腎功能、中醫(yī)特殊證候和體質(zhì)的問題)，影響藥物療效的因素(如食物、煙、酒對用藥的影響)，用藥過程中需觀察的情況(如過敏反應(yīng)、定期檢查血象、肝腎功能等)及用藥對臨床檢驗的影響。如有些藥物可引起腎毒性、肝損害、血液毒性等;飲食、妊娠、配伍等方面與藥物有關(guān)的注意事項;用藥前需進(jìn)行過敏試驗，應(yīng)在該項下說明過敏試驗的方法、過敏試驗用制劑的配制方法及過敏試驗結(jié)果的判定方法;可產(chǎn)生濫用或藥物依賴的內(nèi)容;干擾實驗檢查的內(nèi)容;出現(xiàn)不良反應(yīng)時需要處理的措施、方法;合并用藥可能使毒副作用與治療作用改變的相關(guān)信息等。近幾年中藥制劑不良反應(yīng)屢有發(fā)生［7］，其部分原因是醫(yī)生和患者對所用中藥的相關(guān)注意事項不很了解，用藥盲目所造成。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn):不良反應(yīng)、禁忌、注意事項3項缺項率低于相關(guān)報道［8］，說明生產(chǎn)廠家和藥品監(jiān)督部門已對此引起重視。

相互作用缺項率達(dá)87.08%，與報道一致［8］，處方藥、口服及外用制劑相對嚴(yán)重。藥物相互作用可引起:⑴作用加強(qiáng)，表現(xiàn)為療效提高或毒性加大;⑵作用減弱，表現(xiàn)為毒性減輕，療效降低。毒性加大和療效減弱稱為不良藥物相互作用;療效提高和毒性減輕稱為期望得到的藥物相互作用。而不良相互作用屢見報道，特別是中藥與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用時的相互作用［9］，如:六味地黃膠囊(含酸性中藥)與堿性西藥(鋁碳酸鎂、氨茶堿)聯(lián)用，發(fā)生酸堿中和反應(yīng)而降低藥效，此外酸性中藥可增強(qiáng)呋喃妥因、利福平等藥物在腎臟的重吸收，產(chǎn)生腎毒性;牛黃解毒丸(含鈣)與喹諾酮類藥合用形成絡(luò)合物，致抗菌作用減弱;烏雞白鳳丸(含鈣)與地高辛合用有協(xié)同作用，增強(qiáng)強(qiáng)心苷的毒性，引起心律失常和傳導(dǎo)阻滯;六神丸(含蟾酥毒素)與地高辛等洋地黃類合用，易致強(qiáng)心苷中毒，出現(xiàn)心動過緩，嚴(yán)重的可致心搏驟停;麻仁丸(含大黃)與紅霉素、利福平等合用，因影響吸收和排泄，導(dǎo)致肝內(nèi)血藥濃度增高，嚴(yán)重者發(fā)生中毒性肝炎危險;含甘草和鹿茸的中藥制劑與洋地黃合用可誘發(fā)洋地黃中毒而加重心衰;貫葉連翹能降低多種藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，包括:阿米替林、環(huán)孢素、地高辛、咪達(dá)唑侖、辛伐他汀、華法林等，導(dǎo)致療效降低;四季青口服液與含利血平的西藥合用，因四季青的大量鞣質(zhì)與利血平生物堿形成難溶性的鞣質(zhì)鹽沉淀，減少藥物吸收，降低生物利用度，彼此療效降低;含麻黃的中成藥如大活絡(luò)丸與西藥呋喃唑酮、異煙肼等單胺氧化酶抑制劑合用，可引起惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、呼吸困難、運動失調(diào)，甚至出現(xiàn)高血壓危象和腦出血。但本次調(diào)查顯示，即使已經(jīng)明確的相互作用也絕大多數(shù)未見標(biāo)明。

3.2 核準(zhǔn)或修改日期、請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期、貯藏

《內(nèi)容書寫要求》中明確，在說明書中新增加“核準(zhǔn)日期、請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、特殊用藥和外用藥品標(biāo)識、警示語、臨床試驗”，其中前3項必須列出，后3項如無此內(nèi)容可以不列出。而這些內(nèi)容有助于醫(yī)務(wù)工作者和患者了解說明書的修訂情況、藥品相關(guān)情況(如:藥品上市時間、是否為特殊管理或外用品種、是否為藥典品種、臨床試驗結(jié)果)等，可提醒其在使用時應(yīng)注意的安全性，符合藥品分類管理的要求，可促進(jìn)說明書的規(guī)范和修訂工作。但本次調(diào)查顯示，前3項缺項率分別達(dá):63.75%、49.17%和63.33%。另外，新標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定“有效期”以“月”而不是以“年”表示，但調(diào)查中仍有60.38%未按標(biāo)準(zhǔn)書寫?！百A藏”要求“注明具體溫度，如置陰涼處(不超過20℃)保存”，但此次有92.45%未執(zhí)行新標(biāo)準(zhǔn)，未列出具體溫度，僅以“遮光，密閉(密封)保存”，在“陰涼(陰暗)處保存”等。

3.3 文字規(guī)范情況分析

藥品說明書的中文字描述必須完整、準(zhǔn)確、清晰、易懂。但本次調(diào)查顯示“藥理毒理、禁忌、不良反應(yīng)、注意事項、妊娠及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、藥物過量、藥代動力學(xué)”等項中出現(xiàn)“未進(jìn)行該項試驗且無可靠的參考文獻(xiàn);尚不明確;未見副作用或不良反應(yīng);無相互作用或如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師;偶見過敏反應(yīng)”的字樣較多，這與《管理規(guī)定》的要求存在較大差距，未能真正體現(xiàn)法律的嚴(yán)肅性。

4 建議

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)對其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行嚴(yán)肅認(rèn)真的公開說明，是具有法律意義的文件，缺少任何一項都不利于醫(yī)患雙方安全用藥。建議:(1)中成藥大多數(shù)缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)研究，制藥企業(yè)必須嚴(yán)格按照《管理規(guī)定》和《通知》所設(shè)立的項目標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行必要的實驗研究和收集已證實的文獻(xiàn)資料，強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)化和科學(xué)化，準(zhǔn)確編寫說明書。(2)老年、兒童、妊娠及哺乳期婦女用藥、注意事項、藥物相互作用、不良反應(yīng)等資料大多來自于藥品上市后的信息追蹤及再評價，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視藥品上市后的信息追蹤和利用，以彌補(bǔ)臨床實驗人數(shù)少、年齡范圍小等不足。(3)加強(qiáng)提高生產(chǎn)工藝、質(zhì)量的研究，實施藥品標(biāo)準(zhǔn)如建立中藥注射劑的指紋圖譜質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等，對使用的原藥材建立符合 GAP種植基地，保證中藥注射劑使用原料的質(zhì)量穩(wěn)定、可控。(4)加強(qiáng)專利保護(hù)，減少重復(fù)投入，集中投入高層次縱深方向的臨床和薄弱環(huán)節(jié)研究，如加強(qiáng)臨床科研的深度和廣度，解決臨床急需的明確參考資料。(5)中藥注射劑說明書要完善以下內(nèi)容:藥效、藥理毒理、含量、用量、配伍禁忌、不良反應(yīng)和相互作用等現(xiàn)代科研資料;增加中醫(yī)藥理論功效、性味等內(nèi)容，便于臨床辨證施治。(6)加強(qiáng)中藥注射劑的安全性評價，建立規(guī)范的藥品評價體系等。

藥監(jiān)部門應(yīng)加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品說明書的督查力度，使藥品說明書管理規(guī)范化、法制化。認(rèn)真落實《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》，推行《藥品再評價制度》，完備上市后藥品安全性、有效性監(jiān)測反饋系統(tǒng)，借鑒國外對藥品說明書嚴(yán)格要求的先進(jìn)經(jīng)驗，加強(qiáng)對中成藥說明書，特別是中藥注射劑說明書的審核，對已知的不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、相互作用和已知成份的藥理毒理限時進(jìn)行補(bǔ)充，對上市藥品說明書適時進(jìn)行修訂，從而完善說明書項目和內(nèi)容，確保藥品說明書的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽的管理規(guī)定［S］.國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號.

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