用于多發(fā)性硬化癥的口服免疫調(diào)節(jié)劑Laquinimod

laquinimod;免疫調(diào)節(jié)劑;多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的炎性脫髓鞘疾病，其特征為局灶性白細胞炎癥反應，并導致神經(jīng)細胞功能障礙、肌無力、視覺障礙以及其他神經(jīng)損傷癥狀(如輕度認知障礙、震顫、頭暈、失聰、強直、疲勞、觸痛、觸覺喪失、對溫度和疼痛敏感等)。MS的炎癥發(fā)生在CNS的白質不規(guī)則區(qū)域，其所致脫髓鞘可減慢或完全阻斷神經(jīng)元傳導，疤痕組織的硬化斑塊取代髓鞘質，間或致神經(jīng)纖維本身受損。據(jù)估計，全球約有250萬MS患者，且頻發(fā)于中青年人群，其中女性多于男性。但MS的病因尚不明確，其所致髓鞘質的破壞可能緣于休眠病毒或其他病原體引發(fā)的異常免疫反應?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，6型皰疹病毒(HHV-6)、EB病毒(EBV)和肺炎衣原體可引發(fā)MS;環(huán)境因素也會導致MS的風險增加，如溫暖的氣候條件下MS具有高發(fā)率;而且，可能由某些相互作用基因(如ApoE-ε4、HLA-DR2和-DR53等位基因)突變產(chǎn)生的易感基因也參與了MS的病理過程。

目前的MS療法主要是針對MS復發(fā)和發(fā)展的預防與治療以及癥狀的控制，其疾病緩解藥物包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制類藥物，如重組干擾素(IFN)β1b和β1a、鹽酸米托蒽醌以及醋酸glatiramer，但需頻繁注射給藥，且不能長效抑制病情，還會引發(fā)流感樣副作用及注射部位炎癥反應。不過，免疫調(diào)節(jié)似乎仍是最引人關注的MS治療途徑，而抑制攻擊髓鞘的T細胞、B細胞和巨噬細胞活性，已成為用于治療MS的免疫調(diào)節(jié)劑開發(fā)與研究的焦點?？诜庖哒{(diào)節(jié)劑三羧氨基喹啉(roquinimex，Linomide)在臨床試驗中可有效抑制MS，然而因不良反應發(fā)生率較高，且耐受性差，其Ⅲ期臨床試驗被終止，因此研究者們正積極研發(fā)更高效且具更少的免疫調(diào)節(jié)劑典型不良反應(如發(fā)熱、肌肉和關節(jié)痛以及強直)的抗MS藥。由Active Biotech公司開發(fā)的新型口服免疫調(diào)節(jié)劑laquinimod(ABR-215062)是在三羧氨基喹啉結構的基礎上經(jīng)化學修飾(包括在喹諾酮環(huán)上引入若干取代基，并延伸酰胺甲基鏈)而合成的新化學實體，與三羧氨基喹啉相比，它不僅具有獨特的化學結構，且MS動物模型實驗顯示，它能更有效地抑制病情發(fā)展和CNS中炎癥細胞浸潤，安全性更好。

本品化學結構式:

CAS:248281-84-7

藥理作用 在一項動物實驗中，研究人員給SJN/N小鼠接種C57BL/6小鼠脊髓勻漿，并注射百日咳毒素(PTX)誘導急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型(即一種人MS的動物模型)，且在小鼠接種后第3～7天和10～12天，經(jīng)口給予laquinimod(0.04、0.2、1和5 mg?kg-1?d-1)。結果發(fā)現(xiàn)，本品能劑量依賴性抑制免疫小鼠發(fā)生急性EAE，且在最高劑量下可完全抑制EAE的發(fā)生;腦組織分析顯示，1和10 mg?kg-1?d-1本品可分別顯著減少和完全抑制CD45+白細胞浸潤小鼠CNS;本品抗EAE活性較三羧氨基喹啉高20倍，后者對模型小鼠發(fā)生急性EAE的抑制劑量為0.2～25mg?kg-1?d-1，而二者均能抑制急性EAE所致小鼠體重的下降。另一項動物實驗顯示，本品還可顯著抑制敲除IFN-β和野生型C57BL/6小鼠發(fā)生急性EAE，表明本品的作用不依賴于IFN-β的表達。

在一項體內(nèi)研究中，通過免疫接種外周神經(jīng)P0蛋白肽180-199和弗氏佐劑，誘導實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)大鼠模型(即一種由CD4+T細胞介導的人脫髓鞘疾病格林-巴利綜合征的動物模型)，大鼠在免疫接種當日開始接受皮下注射laquinimod(1.6和16mg?kg-1?d-1)，直至第35天。結果顯示，與對照組相比，本品可顯著地劑量依賴性地將EAN的發(fā)作推遲2～8 d，并降低了EAN的嚴重程度;本品還能抑制P0蛋白肽180-199特異性T細胞反應，減少外周神經(jīng)的炎癥和脫髓鞘作用;同時，本品可劑量依賴性減少淋巴結中炎癥細胞因子IFN-γ和TNF-α，增加外周神經(jīng)組織中抗炎癥細胞因子IL-4。由此表明，本品的作用機制可能涉及對Th1/Th2細胞因子平衡的調(diào)節(jié)。

藥動學 一項在SJL/N小鼠中進行的實驗比較了laquinimod和三羧氨基喹啉的藥動學特性，兩藥均為經(jīng)口給予，劑量均為5 mg?kg-1。結果顯示，兩給藥組小鼠的總血藥濃度相似，laquinimod組小鼠的Cmax和AUC分別為26μmol?L-1和152μmol?h?L-1，而三羧氨基喹啉的兩參數(shù)分別為30μmol?L-1和125μmol?h?L-1;但兩藥的血漿蛋白結合率有較大差異，laquinimod和三羧氨基喹啉在血漿中的游離態(tài)百分率分別為2.2%和21.5%，游離三羧氨基喹啉的AUC值較游離laquinimod大8倍。

用小獵犬進行的試驗顯示，laquinimod在劑量達1.2mg?kg-1?d-1時仍耐受性良好，很少引發(fā)炎癥副作用;在該劑量下，游離藥物的AUCunb為2.9μmol?h?L-1，與5 mg?d-1劑量下的人體實驗值相似。急性EAE小鼠模型實驗顯示，本品0.1～1mg?kg-1?d-1劑量下的AUCunb為0.06～0.6μmol?h?L-1，與0.1～1 mg?d-1劑量下的人體實驗值相似。人體實驗顯示，本品在2.4～2.5 mg?d-1劑量下可引起炎癥副作用，表明人體對本品的敏感性超出動物模型實驗所給出的預期。由此推測，本品用于MS患者的最初有效劑量可能為0.03 mg?d-1，而在約0.3 mg?d-1劑量下可獲得最佳療效。

臨床研究 在MS患者中進行的Ⅰ期臨床研究顯示，laquinimod在2.4mg?d-1劑量下方引起劑量限制性炎癥反應，其最大耐受劑量(MTD)為1.2 mg?d-1。一項在MS復發(fā)患者中進行的Ⅱ期臨床試驗顯示，本品在0.3 mg?d-1劑量下耐受性良好，且可有效抑制MS活動期病變;經(jīng)該劑量本品的6個月治療，受試者的MRI疾病活度檢查值降低30%，而在治療初期，受試者的疾病活度降低40%以上。

在涉及209名MS復發(fā)患者的一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，與安慰組比較，laquinimod (0.1和0.3mg?d-1，po，持續(xù)24周)能有效抑制MS活動期病變(由釓增強MRI腦部掃描測得)，且對腦部至少已有一處MS活動期病變者尤為有效;在治療期間和最后1次給藥后8周進行的釓增強MRI掃描發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，本品0.3 mg?d-1劑量組受試者腦部MS活動期病變的累積個數(shù)減少了44%，其中治療前腦部至少已有一處病變者的病變累積個數(shù)減少了52%;本品各劑量組耐受性良好，僅可致輕度紅細胞沉降率升高及肝功能異常，這些副作用通常為短暫性和無臨床意義的;本品呈線性藥動學特性，其清除率隨受試者的EDSS評分(臨床普遍使用的MS患者功能障礙等級評分)增加而下降;本品療效與血藥濃度成正相關，受試者體內(nèi)血藥濃度越高，其腦部病變發(fā)生率越低，因此在治療窗口內(nèi)，較高劑量的本品可產(chǎn)生較高療效。

Active Biotech公司于2004年將laguinimod的全球市場(除了北歐和波羅的海國家)開發(fā)權轉讓給了Teva公司，最近兩家公司宣布成功地完成了為期兩年的laquinimod第1項Ⅲ期臨床試驗，這項名為ALLEGRO的試驗涉及1 106名復發(fā)-緩解型MS (RRMS，一種常見型MS，其特點為不可預測的復發(fā)，伴有新癥狀出現(xiàn)，且已有癥狀加重)患者，達到了各項終點考察指標的預期，即與安慰劑組比較，RRMS受試者經(jīng)本品1日1次口服治療，其年復發(fā)率(主要考察指標)和病情惡化率(次級考察指標，采用EDSS評分測定)均明顯降低，且本品耐受性良好，本品組受試者的感染總發(fā)生率與安慰劑組相似。但兩家公司暫未披露該項試驗詳細數(shù)據(jù)，聲稱將會在2011年上半年的一次頂級科學會議上公布試驗詳情。目前，兩家公司正期待于2011年3季度出臺本品的第2項Ⅲ期臨床試驗報告，以便在歐美遞交本品用于治療RRMS的上市申請，該項為期2年、涉及1 332名受試患者、名為BRAVO的試驗將比較本品與標準的注射用MS治療藥干擾素β-1a(Avonex)的療效。

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