注射用甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的穩(wěn)定性觀察

蔡冬明，黃晨蓉，繆麗燕

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州215006)

甲砜霉素(TAG)為酰胺醇類廣譜抗菌藥物，其抗菌譜與氯霉素近似，毒性較氯霉素低，但其水溶性差。甲砜霉素甘氨酸酯(TG)為甲砜霉素的前體物，水溶性好，在體內(nèi)酯酶的水解作用下釋放出甲砜霉素而發(fā)揮抗菌活性，臨床應(yīng)用時(shí)常將其加入溶媒靜脈滴注［1］。甲砜霉素甘氨酸酯在不同溶媒中的穩(wěn)定性國內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。為此，2011年4月3～13日，我們對注射用甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的穩(wěn)定性進(jìn)行了觀察，為臨床合理配置使用甲砜霉素甘氨酸酯提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器 Agilent1100高效液相色譜儀(G1379A真空脫氣泵、G1311A四元泵、G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱、G1314AVWD檢測器)和ChemStation數(shù)據(jù)處理平臺(tái);Kromasil C18柱(4.6 mm×150 mm，5 μm);DELTA320 pH計(jì);AB204-N電子天平。

1.2 藥物 甲砜霉素甘氨酸酯對照品(含量 ＞99.0%)。甲醇為色譜純，磷酸二氫鈉為分析純。注射用甲砜霉素甘氨酸酯。0.9%氯化鈉注射液(A)，5%葡萄糖注射液(B)，木糖醇注射液(C)，5%葡萄糖氯化鈉注射液(D)。

1.3 方法 將注射用甲砜霉素甘氨酸酯分別溶于A、B、C、D四種溶媒中，各制成10 mg/ml的混合液。精密吸取待測樣品溶液10 μl，加流動(dòng)相990 μl，搖勻，高速(14 000 r/min)離心，取20 μl測定。色譜條件［2］:色譜柱為C18柱;流動(dòng)相為0.055 mol/L;磷酸氫二鈉溶液為(pH=2)及甲醇(70∶30，V∶V);檢測波長為224 nm;流速為1.0 ml/min;柱溫為30℃;進(jìn)樣量20 μl。該色譜條件下甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的分離度良好，保留時(shí)間為2.65 min。

精密稱取甲砜霉素甘氨酸酯對照品并配制成10、20、40、80、120、160 μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液，按上述操作進(jìn)樣，記錄峰面積。以甲砜霉素甘氨酸酯峰面積比Y與濃度C進(jìn)行線性回歸，得回歸方程:Y= 32.990 750X+15.459 832，r=0.999 97，表明甲砜霉素甘氨酸酯在10～160 μg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

精密稱取甲砜霉素甘氨酸酯對照品并配制成10、40、120 μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)溶液，按上述操作進(jìn)樣，記錄峰面積，計(jì)算回收率;連續(xù)制備并測定3 d，計(jì)算日內(nèi)精密度和日間精密度。統(tǒng)計(jì)分析顯示，甲砜霉素甘氨酸酯平均回收率(99.9%以上)和精密度試驗(yàn)結(jié)果(日內(nèi)精密度分別為0.30%、0.15%、0.36%，日間精密度分別為1.84%、1.01%、1.45%)符合規(guī)定。

分別取注射用甲砜霉素甘氨酸酯和A、B、C、D溶媒，根據(jù)臨床用藥濃度分別配制成含甲砜霉素甘氨酸酯10 mg/ml的溶液，每種溶液制備樣本4份，分別于4℃(冰箱內(nèi))、25℃、35℃(水浴)放置，并于0、2、4、6、8、12、24 h時(shí)做外觀檢查、pH值測定和甲砜霉素甘氨酸酯含量測定。

2 結(jié)果

加入四種溶媒后在4、25、35℃下24 h內(nèi)甲砜霉素甘氨酸酯溶液均澄明，顏色無變化，無氣泡、混濁及沉淀;35℃時(shí)各溶液pH值呈明顯下降趨勢，從0 h的3.7左右到24 h的2.8左右，而在4、25℃時(shí)pH值無明顯變化，詳見表1。以0 h時(shí)的含量為100%計(jì)算甲砜霉素甘氨酸酯的百分含量，結(jié)果詳見表2;4、25℃下24 h內(nèi)及35℃下4 h內(nèi)甲砜霉素甘氨酸酯在四種溶媒中的含量均＞90%。

表1 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時(shí)間點(diǎn)的pH值(±s)

表1 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時(shí)間點(diǎn)的pH值(±s)

溶媒pH值0 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h A 4℃ 3.73±0.01 3.69±0.01 3.66±0.02 3.60±0.01 3.65±0.02 3.62±0.01 3.58±0.01 25℃ 3.73±0.01 3.68±0.01 3.66±0.01 3.65±0.02 3.53±0.01 3.44±0.01 3.23±0.01 35℃ 3.73±0.01 3.55±0.01 3.42±0.01 3.31±0.01 3.23±0.01 3.10±0.01 2.84±0.01 B 4℃ 3.62±0.01 3.6±0.02 3.60±0.01 3.61±0.01 3.59±0.01 3.6±0.03 3.49±0.01 25℃ 3.62±0.01 3.52±0.01 3.47±0.01 3.45±0.01 3.39±0.01 3.34±0.01 3.14±0.01 35℃ 3.61±0.01 3.47±0.01 3.36±0.01 3.24±0.02 3.19±0.02 3.10±0.01 2.77±0.01 C 4℃ 3.77±0.02 3.73±0.01 3.69±0.01 3.68±0.01 3.66±0.01 3.62±0.01 3.60±0.01 25℃ 3.74±0.01 3.69±0.01 3.62±0.01 3.57±0.01 3.51±0.01 3.45±0.01 3.25±0.01 35℃ 3.74±0.01 3.58±0.01 3.40±0.01 3.27±0.01 3.21±0.01 3.08±0.01 2.75±0.01 D 4℃ 3.71±0.01 3.67±0.01 3.66±0.01 3.64±0.01 3.66±0.01 3.62±0.01 3.54±0.01 25℃ 3.71±0.01 3.63±0.02 3.60±0.01 3.56±0.01 3.52±0.01 3.46±0.02 3.27±0.01 35℃ 3.71±0.01 3.56±0.01 3.46±0.02 3.38±0.01 3.28±0.01 3.15±0.01 2.82±0.01

表2 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時(shí)間點(diǎn)的含量(%，±s)

表2 4、25、35℃條件下甲砜霉素甘氨酸酯加入四種溶媒后在不同時(shí)間點(diǎn)的含量(%，±s)

溶媒甲砜霉素甘氨酸酯含量2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h A 4℃ 99.53±1.8 99.43±3.2 99.35±1.8 98.10±1.2 98.02±1.3 92.12±3.3 25℃ 99.45±4.0 95.83±2.9 94.76±3.0 94.28±2.5 92.49±1.9 91.50±1.1 35℃ 92.72±2.5 90.32±0.5 90.18±0.5 88.32±1.0 87.09±2.3 85.94±3.7 B 4℃ 97.75±5.3 95.53±0.9 95.00±1.5 94.66±0.8 93.76±5.5 93.55±0.8 25℃ 95.92±2.1 94.21±5.3 93.80±1.9 92.86±1.7 92.69±2.8 92.08±2.9 35℃ 92.79±1.3 90.31±2.0 89.46±2.4 86.79±0.2 86.05±1.3 85.56±1.9 C 4℃ 97.64±0.6 97.23±1.4 96.37±0.6 96.28±0.9 96.44±0.4 96.05±0.8 25℃ 96.98±2.3 95.86±4.3 96.69±2.5 96.67±2.7 95.23±2.2 93.48±3.0 35℃ 92.63±2.4 91.18±3.2 88.75±2.9 88.17±1.6 87.52±1.5 86.51±2.1 D 4℃ 99.45±1.9 99.34±1.9 99.09±1.7 98.70±2.3 97.85±1.8 97.35±1.4 25℃ 97.28±2.4 97.49±1.6 96.88±2.2 96.20±1.5 95.61±1.8 94.79±2.9 35℃ 91.90±3.2 91.77±3.6 90.62±3.2 89.48±2.7 87.18±1.1 86.23±3.7

3 討論

近年來隨著國內(nèi)靜脈配置中心工作的廣泛開展，許多藥品，尤其是抗菌藥物，經(jīng)過靜脈配置中心統(tǒng)一配置后再分發(fā)到臨床使用。所以，藥物配置后的穩(wěn)定性直接關(guān)系到其有效性和安全性。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，具有不同pH值的常用抗菌藥物溶媒對甲砜霉素甘氨酸酯的穩(wěn)定性幾乎無影響，但溫度對其穩(wěn)定性有明顯影響，可能該藥具有酯鍵的化學(xué)結(jié)構(gòu)，高溫環(huán)境會(huì)增加甲砜霉素甘氨酸酯配置液的降解速度［3］。提示臨床在高溫環(huán)境使用甲砜霉素甘氨酸酯時(shí)應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，并且4 h內(nèi)輸注完畢，以保證其療效，減少不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，臨床常用的抗菌藥物溶媒0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、木糖醇注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液對注射用甲砜霉素甘氨酸酯的穩(wěn)定性幾無影響，臨床上可以任意選用。木糖醇注射液與甲砜霉素甘氨酸酯配伍后的穩(wěn)定性好，這為糖尿病患者的臨床用藥帶來方便［4］。

［1］陳新謙，金有豫，湯光，等.新編藥物學(xué)［M］.17版.北京:人民衛(wèi)生出版社:78.

［2］董吉，黃晨蓉，繆麗燕.高效液相色譜法同時(shí)測定人血漿中甲砜霉素及前藥甲砜霉素甘氨酸酯［J］.中國新藥與臨床雜志，2010，29(8):596.

［3］竇媛媛，曲淑君，丁建新，等.鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯含量測定及水溶液穩(wěn)定性研究［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23(4):303.

［4］楊燕貽，田英，王艷嬌，等.不同輸液種類對糖尿病患者血糖的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20(17):2679.