神經(jīng)源性炎癥在變應(yīng)性鼻炎中的作用及研究進(jìn)展

韓曉博,彭朝勝

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR),也稱(chēng)為過(guò)敏性鼻炎,通常是指由IgE所介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥反應(yīng),其全球發(fā)病率在10%～25%。AR的主要臨床表現(xiàn)為鼻塞、流鼻涕、鼻癢、打噴嚏以及嗅覺(jué)功能障礙。此外,它還可以導(dǎo)致鼻竇炎、咽炎、中耳炎、氣管和支氣管炎、哮喘和眼結(jié)膜炎等疾病,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。鼻部神經(jīng)源性炎癥是指由鼻黏膜感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽及其介質(zhì)所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。自神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)以來(lái),其與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系就一直是人們研究的熱點(diǎn)。在鼻黏膜受到刺激時(shí),局部感覺(jué)神經(jīng)末梢通過(guò)軸索反射釋放神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)(如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等)。神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)本身有擴(kuò)張微血管的作用,同時(shí)還可以通過(guò)特異性受體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞等,加速炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放。因此,減輕神經(jīng)源性炎癥,阻止神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)的釋放,可以為變應(yīng)性鼻炎的治療提供新方法。

1 神經(jīng)源性炎癥

1.1 神經(jīng)源性炎癥的物質(zhì)基礎(chǔ)——神經(jīng)肽 神經(jīng)肽主要存在于鼻腔的3類(lèi)神經(jīng)中,即C類(lèi)感覺(jué)神經(jīng)、副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)。目前已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽有上百種,其中分布于呼吸道的神經(jīng)肽有近20種。依據(jù)功能不同,可將鼻黏膜內(nèi)的神經(jīng)肽分為4類(lèi):①感覺(jué)神經(jīng)肽,存在于感受傷害性刺激的C類(lèi)感覺(jué)神經(jīng)纖維,主要有P物質(zhì)(substance P,SP)、神經(jīng)激肽A(neurokinin A,NKA)、神經(jīng)激肽B(neurokinin B,NKB)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、胃分泌素釋放肽等,前3種又統(tǒng)稱(chēng)為速激肽;②擬副交感神經(jīng)肽,與乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)共存于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維,主要有血管活性腸肽;③擬交感神經(jīng)肽,如神經(jīng)肽Y,與去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)共存于交感神經(jīng)節(jié)后纖維,是強(qiáng)有力的血管收縮劑;④炎性神經(jīng)肽,如緩激肽等。感覺(jué)神經(jīng)肽是形成神經(jīng)源性炎癥的重要物質(zhì)基礎(chǔ),具有促炎作用的感覺(jué)神經(jīng)肽主要是SP、CGRP及NKA。其中這些神經(jīng)肽的局部釋放在人鼻黏膜中起著重要的生理和病理作用[1]。

1.2 神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生機(jī)制 感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽或介質(zhì)所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是由對(duì)辣椒素敏感的感覺(jué)神經(jīng)元激活來(lái)調(diào)節(jié)的,尤其是位于無(wú)髓C纖維中的感覺(jué)神經(jīng)元。

正常情況下,由于鼻黏膜上皮的完整性,C類(lèi)纖維受體隔絕于鼻腔而不受刺激。鼻超敏反應(yīng)時(shí),由于炎性細(xì)胞釋放的某些細(xì)胞毒物質(zhì),對(duì)鼻黏膜上皮的損害,致使C類(lèi)纖維受體暴露,并感受化學(xué)介質(zhì)如緩激肽、前列腺素等的刺激,刺激通過(guò)軸索上行性傳遞,若一部分刺激逆行性傳至側(cè)支,則引起SP、NKA、CGRP從感覺(jué)神經(jīng)末捎釋放。這種感覺(jué)神經(jīng)末梢逆行性釋放神經(jīng)肽的過(guò)程稱(chēng)為軸索反射。在這一神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程中,這些感覺(jué)神經(jīng)元既充當(dāng)傳入神經(jīng)纖維,同時(shí)也具有傳出神經(jīng)纖維的功能,其激活既能向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞信號(hào),也能在外周神經(jīng)中釋放神經(jīng)多肽[2]。其結(jié)果導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管通透性增加、炎性滲出、血漿外滲、黏膜水腫。表現(xiàn)在鼻部則出現(xiàn)了鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞等一系列變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀。應(yīng)用辣椒素作為神經(jīng)阻滯劑可以減低鼻部對(duì)變應(yīng)原的超敏反應(yīng)。給予外周神經(jīng)肽受體拮抗劑能有效阻止神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)引起的鼻塞癥狀[3]。

2 神經(jīng)源性炎癥發(fā)病過(guò)程中的重要介質(zhì)

2.1 速激肽

2.1.1 速激肽的種類(lèi)與分布 速激肽是一類(lèi)羧基端為Phe-X-Gly-Leu-Met-NH 2的神經(jīng)肽,在哺乳動(dòng)物又稱(chēng)神經(jīng)激肽,其中最常見(jiàn)的有SP、NKA、NKB。SP是一種具有眾多生物活性的11肽,廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NKA過(guò)去又稱(chēng)物質(zhì)K,含有10個(gè)氨基酸。NKB又名神經(jīng)介素K,1983年首先從豬脊髓中分離出來(lái),也含有10個(gè)氨基酸,多與SP、NKA共同分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),與SP、NKA相比外周各部位的NKB含量一般較低。SP、NKA 、NKB 相應(yīng)的受體分別為NK-1、NK-2、NK-3,NK-1分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),NK-2主要分布在外周神經(jīng)和器官,NK-3主要集中在中樞。鼻黏膜有豐富的肽能神經(jīng)末梢分布,神經(jīng)肽主要通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。在呼吸道,速激肽SP、NKA、NKB主要位于C纖維中。免疫組化染色發(fā)現(xiàn),動(dòng)物鼻黏膜速激肽神經(jīng)末梢廣泛分布于鼻黏膜上皮細(xì)胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周?chē)?/p>

2.1.2 速激肽的合成與釋放 速激肽由神經(jīng)元胞體內(nèi)的核糖體合成,經(jīng)軸突運(yùn)送到突觸末梢,儲(chǔ)存在外周神經(jīng)末梢突觸小泡內(nèi),由突觸前膜釋放。多種因素可以刺激速激肽的釋放,如干冷空氣、辣椒素、組胺、檸檬酸、臭氧及過(guò)敏原等[4]。當(dāng)鼻黏膜C纖維受到刺激,產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng),激發(fā)速激肽和CGRP釋放,從而作用于多種效應(yīng)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥,進(jìn)而引起鼻部癥狀。

2.1.3 速激肽的失活 速激肽一般無(wú)重?cái)z取機(jī)制,因而酶促降解是速激肽的主要失活方式。多種酶能使SP、NKA、NKB降解,包括內(nèi)肽酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等。呼吸道的速激肽主要由中性?xún)?nèi)肽酶(neutral endopeptidase,NEP)降解,NEP在呼吸道主要分布在上皮和黏膜下腺中[5]。各種因素誘導(dǎo)釋放的神經(jīng)肽很快被呼吸道內(nèi)的NEP降解滅活,使兩者維持動(dòng)態(tài)平衡。

2.1.4 P物質(zhì)在鼻黏膜的分布及作用 人鼻黏膜的SP免疫活性纖維來(lái)源于三叉神經(jīng)節(jié),其末梢廣泛分布于鼻黏膜上皮細(xì)胞之間、上皮下、固有層及小血管和腺體周?chē)?SP受體(NK-1)也分布于上述區(qū)域[6],并且在嗜酸粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面均發(fā)現(xiàn)有SP[7]。在變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜中,含SP的神經(jīng)纖維末端密度增加、染色加深、纖維增粗。SP在鼻黏膜神經(jīng)源性炎癥中的作用已受到重視,通過(guò)與其靶細(xì)胞或其他結(jié)構(gòu)上相應(yīng)的高親和力受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用[8]。

SP具有多種生物活性,SP最突出的作用是誘發(fā)內(nèi)皮依賴(lài)性的擴(kuò)血管作用,這一反應(yīng)主要是由C類(lèi)無(wú)髓鞘感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放SP引起的,被釋放的SP既可直接作用于血管,引起外周血管通透性增加、血漿蛋白滲出和鼻腔腺體的分泌增加,還可刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)等炎性介質(zhì)[9-10]。在病理狀態(tài)下以神經(jīng)肽為介質(zhì)的軸索反射將C類(lèi)纖維中逆向傳遞的動(dòng)作電位放大;反過(guò)來(lái),組胺和LTB4可以直接刺激C類(lèi)纖維末梢,促進(jìn)SP釋放進(jìn)一步增加。這種正反饋環(huán)路機(jī)制促成了神經(jīng)性炎癥的擴(kuò)散。

2.2 CGRP在鼻黏膜的分布及作用 CGRP是一種含有37個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽,它與SP共存于氣道黏膜上皮細(xì)胞C纖維中,是神經(jīng)源性炎癥的主要介質(zhì)之一;CGRP活性纖維主要存在于擴(kuò)張的小血管周?chē)?其次在靜脈竇,也見(jiàn)于上皮[11];黏膜內(nèi)囊性擴(kuò)張的腺體細(xì)胞內(nèi)同樣存在大量的CGRP陽(yáng)性物質(zhì)。由此推測(cè),CGRP可能與腺體分泌增加、腺體的囊性擴(kuò)張有一定的關(guān)系。

與速激肽相同,CGRP也是由感覺(jué)神經(jīng)元胞體合成,并被轉(zhuǎn)運(yùn),同SP等神經(jīng)肽一起在鼻部神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)中起了重要作用[12]。CGRP是體內(nèi)擴(kuò)血管作用最強(qiáng)的感覺(jué)神經(jīng)肽,可以控制不同血管床的通透性,在神經(jīng)源性炎癥和調(diào)控組胺誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張反應(yīng)中起重要作用[13]。它也是一種強(qiáng)大的細(xì)胞抗損傷保護(hù)劑,對(duì)改善微循環(huán),預(yù)防細(xì)胞、組織的缺血再灌注損傷,抑制內(nèi)皮素的生物活性都有著重要的作用。

3 神經(jīng)源性炎癥的控制與變應(yīng)性鼻炎的治療

3.1 化學(xué)性脫敏療法 1988年,Geppetti等應(yīng)用辣椒素對(duì)正常人鼻黏膜進(jìn)行了臨床脫敏試驗(yàn),取得較好療效。此后多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及試驗(yàn)性治療逐漸開(kāi)展。Stj?rne等[14]研究證實(shí),變應(yīng)性鼻炎經(jīng)辣椒素治療后鼻阻力及鼻腔癥狀明顯降低。

辣椒素是一種存在于多種紅胡椒和辣椒中的具有辛辣刺激性的復(fù)合物,它是一種香草酰胺衍生物,對(duì)感覺(jué)神經(jīng)具有選擇性脫敏作用。辣椒素主要在無(wú)髓鞘C纖維的傳入神經(jīng)元中作用于非選擇性香草酸受體陽(yáng)離子通道,通過(guò)開(kāi)放通道,導(dǎo)致陽(yáng)離子從胞外進(jìn)入胞內(nèi),隨之發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化,引起C纖維末梢速激肽類(lèi)大分子釋放于細(xì)胞外。其治療變應(yīng)性鼻炎的作用機(jī)制為耗竭感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽物質(zhì)(如SP、CGRP),引起感覺(jué)神經(jīng)的電生理及生化變化,使感覺(jué)神經(jīng)敏感性下降。研究還表明,耗竭作用與治療作用相關(guān),耗竭作用明顯,治療作用也明顯。

國(guó)內(nèi)也有試驗(yàn)性治療[15]表明,辣椒素對(duì)治療變應(yīng)性鼻炎的治療作用。然而,對(duì)于用藥劑量、藥物濃度及給藥方式仍沒(méi)有統(tǒng)一的定論。

3.2 提高中性?xún)?nèi)肽酶活性 AR鼻分泌亢進(jìn)及鼻阻塞的其中一個(gè)原因就是大量速激肽的釋放及其降解的減慢。酶促降解是速激肽的主要失活方式,氣道的速激肽主要由NEP降解。NEP是一種含鋅金屬蛋白酶,該物質(zhì)可以降解大量的肽類(lèi)如SP、緩激肽等。其主要位于氣道表面的上皮細(xì)胞內(nèi),但也出現(xiàn)于氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)、黏膜下腺細(xì)胞內(nèi)和成纖維細(xì)胞內(nèi)。通過(guò)對(duì)速激肽的滅活,減少氣道神經(jīng)肽的濃度來(lái)達(dá)到限制神經(jīng)源性炎癥的目的,從而對(duì)氣道起到保護(hù)作用。近年來(lái)的研究顯示,不同的刺激都可影響NEP在調(diào)節(jié)神經(jīng)源性炎癥中的作用。正常情況下各種因素誘導(dǎo)釋放的神經(jīng)肽很快被NEP降解滅活。而吸煙、呼吸道感染、吸入工業(yè)污染物二異氰酸甲苯酯、變應(yīng)原暴露以及其他呼吸道刺激物,能夠降低NEP活性,因而增強(qiáng)氣道內(nèi)速激肽的作用,加重神經(jīng)源性炎癥。NEP與神經(jīng)肽和其他疾病相關(guān)因子關(guān)系密切,維持動(dòng)態(tài)平衡。研究表明,皮質(zhì)激素具有正調(diào)節(jié)NEP的作用?？傊甆EP能夠有效地抑制神經(jīng)源性炎癥,它作為鼻炎治療手段的臨床應(yīng)用目前正在研究中[16]。

3.3 速激肽受體拮抗劑 速激肽與變應(yīng)性鼻炎的關(guān)系之前已作詳細(xì)介紹,速激肽依賴(lài)其受體發(fā)揮作用。因此,應(yīng)用速激肽受體拮抗劑治療變應(yīng)性鼻炎是針對(duì)其病因?qū)W治療的又一方法。Tsuchida等[17]在動(dòng)物模型中應(yīng)用速激肽受體拮抗劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明其對(duì)抑制鼻塞的作用與地塞米松效果相當(dāng)。Nabe等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)速激肽受體拮抗劑對(duì)鼻高敏反應(yīng)有較好療效,其中NKB受體拮抗劑可能對(duì)變應(yīng)性鼻炎的治療更有效。雖然速激肽受體拮抗劑被認(rèn)為對(duì)變應(yīng)性鼻炎治療有效,但是目前尚未見(jiàn)應(yīng)用于臨床。

3.4 選擇性神經(jīng)切斷術(shù) 石崧等[19]對(duì)新西蘭兔鼻腔行腔蝶腭神經(jīng)切除術(shù)后再用卵蛋白致敏,觀察鼻黏膜SP及CGRP的變化。結(jié)果顯示,神經(jīng)切斷術(shù)后,動(dòng)物模型的鼻部癥狀減輕,免疫組化也顯示與對(duì)照組比較鼻黏膜中的SP和CGRP明顯減少,其中組織內(nèi)、血管旁SP與 CGRP以及腺腔內(nèi)SP與CGRP都明顯減少。Iked等[20]研究表明,手術(shù)切斷鼻后神經(jīng)抑制了副交感神經(jīng)的促分泌作用及神經(jīng)源性炎癥。Pfaar等[21]認(rèn)為鼻癢和噴嚏等變應(yīng)性鼻炎的癥狀與神經(jīng)源性炎癥及神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)密切相關(guān),調(diào)整包括神經(jīng)肽及神經(jīng)生長(zhǎng)因子在內(nèi)的神經(jīng)源性炎癥有可能作為抑制三叉神經(jīng)的激活的方式之一。變態(tài)反應(yīng)的鼻黏膜中SP、CGRP含量與感覺(jué)神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān),兩者之間的更精確的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3.5 抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve grow th factor,NGF)是神經(jīng)肽的一種潛在的誘導(dǎo)劑。免疫組化染色發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子位于上皮黏膜細(xì)胞和黏膜下腺體[22]。多項(xiàng)研究表明,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以調(diào)節(jié)C類(lèi)感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽,參與變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的病理生理過(guò)程[23]。另外,除了調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的作用外,NGF還參與免疫反應(yīng)。研究表明[24],NGF可以促進(jìn)肥大細(xì)胞生存和分化,并且可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放介質(zhì)。因此,抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗體作為可以特異性結(jié)合NGF,阻斷其與受體的結(jié)合的物質(zhì),可以有效下調(diào)神經(jīng)元的興奮性,改變神經(jīng)肽的高分泌狀態(tài)。但是,目前對(duì)于神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)生物合成的調(diào)節(jié)研究較少,神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)生物合成調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.6 其他 目前治療變應(yīng)性鼻炎的一線藥物為鼻用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物及抗組胺藥物。有研究表明,糖皮質(zhì)激素有降低哮喘患者肺泡中SP含量、上調(diào)NEP活性等作用,其對(duì)于鼻黏膜中SP神經(jīng)纖維的影響目前未見(jiàn)報(bào)道。選擇性組胺H 1受體拮抗劑,過(guò)去認(rèn)為對(duì)SP沒(méi)有作用,最近的報(bào)道中[25],組胺H3受體激動(dòng)劑(H3R激動(dòng)劑)可以減少變應(yīng)性鼻炎大鼠鼻腔灌洗液中SP的含量,但具體機(jī)制尚不清楚。

綜上所述,神經(jīng)源性炎癥在參與變應(yīng)性鼻炎的病理生理中起著非常重要的作用。感覺(jué)神經(jīng)末梢所釋放的神經(jīng)肽可以通過(guò)軸索反射產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng),同時(shí)炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)也可以直接釋放神經(jīng)肽,對(duì)炎癥起放大作用,從而使變應(yīng)性鼻炎癥狀進(jìn)一步發(fā)展。針對(duì)神經(jīng)源性炎癥的病因治療,如辣椒素化學(xué)性脫敏療法、速激肽受體拮抗劑、提高中性?xún)?nèi)肽酶活性及選擇性神經(jīng)切斷術(shù)等,目前已成為變應(yīng)性鼻炎治療研究的熱點(diǎn),但作為治療手段應(yīng)用于臨床還有待進(jìn)一步實(shí)踐。隨著對(duì)神經(jīng)源性炎癥及其相關(guān)因子研究的深入,最終有望為變應(yīng)性鼻炎的治療提供新方法。

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