蘇 華，冷 靜，王曙東，任海祥

(中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

大黃酸(rhein，4，5 －dihydroxyanthraquinone)為蒽醌衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，是大黃、何首烏、虎杖等多種傳統(tǒng)中藥分離提純的主要有效成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、抗纖維化、抗菌、免疫抑制、利尿、瀉下等多種藥理活性，受到了廣大研究者的關(guān)注?，F(xiàn)將大黃酸及其偶聯(lián)物藥理活性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 大黃酸的主要藥理作用

1.1 抗腫瘤活性

大黃酸能抑制許多腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和能量代謝[1]。大黃酸對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞有抑制作用，聯(lián)合應(yīng)用維生素C和維生素E能增加對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的毒性[2]，還能抑制癌促進(jìn)劑TPA(12－O－tetradecanoylphorbol－13－acetate)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 AP－1活化和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，起到抗誘變作用[3]。

1.2 抗炎作用

大黃酸能負(fù)調(diào)節(jié)促基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，同時(shí)能正調(diào)節(jié)金屬蛋白酶－1組織抑制劑在兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的產(chǎn)生[4];并可作為抗炎劑預(yù)防治療與T細(xì)胞增殖有關(guān)或由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病[5];能夠抑制白細(xì)胞介素6(IL－6)刺激的血管平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)，從而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能與線粒體依賴的凋亡機(jī)制有關(guān)[6]。

1.3 抗纖維化作用

腎間質(zhì)纖維化是以腎小管萎縮、間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積聚為特征的病理改變，是各種腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎功能衰竭的共同途徑。大黃酸對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化模型的治療研究表明，大黃酸可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減輕腎間質(zhì)纖維化[7]。大黃酸抗豬血清誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化研究表明，大黃酸能抑制與肝纖維化密切相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的活性，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)，較好地保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能[8]。

1.4 抗慢性腎功能衰竭

大黃酸對(duì)正常糖濃度培養(yǎng)條件下系膜細(xì)胞的糖攝取量無(wú)影響，但能明顯抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)的系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)上調(diào)作用，從而抑制系膜細(xì)胞的糖攝取，糾正系膜細(xì)胞的肥大狀態(tài)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成并降低己糖胺通路的活性[9]。大黃酸還能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物1的表達(dá)，從而抑制系膜細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。此外，大黃酸還可明顯降低db/db大鼠血中的甘油三酯、膽固醇、血清乳酸脫氫酶水平[11]。

1.5 抗糖尿病腎病

大黃酸在一定濃度范圍內(nèi)能抑制人前體脂肪細(xì)胞的增殖與分化，該作用可能與誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子(CHOP)表達(dá)上調(diào)有關(guān)[12]，藥理作用機(jī)制與大黃酸誘發(fā)胞內(nèi)Ca2+振蕩有關(guān)[13]。大黃酸可通過(guò)降低糖尿病大鼠的尿蛋白排泄、改善胰島素抵抗、降低血脂水平而有效防治2型糖尿病腎病。其治療糖尿病腎病的機(jī)制可能與其糾正機(jī)體及細(xì)胞代謝異常、降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1產(chǎn)生有關(guān)。大黃酸能逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞肥大，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1刺激的細(xì)胞外基質(zhì)合成[14]。大黃酸還能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶活性，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物1 mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有顯著的保護(hù)作用[15]。大黃酸能拮抗腫瘤壞死因子α所致胰腺細(xì)胞損傷，顯著抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)的系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1異常增多，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的高攝入和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖代謝紊亂[16]。鄭敬民等[17]利用基因芯片發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的糖尿病腎病相關(guān)基因mdnr411，試驗(yàn)證明大黃酸能誘導(dǎo)mdnr411基因的表達(dá)，這可能是大黃酸治療糖尿病腎病的分子機(jī)制之一。大黃酸在糖尿病腎病各期發(fā)揮著多靶點(diǎn)、多層次的防治作用。

1.6 瀉下作用

大黃酸本身無(wú)瀉下作用，其腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化產(chǎn)物大黃酸蒽酮有瀉下活性，能夠降低結(jié)腸對(duì)鈉離子和氯離子的吸收，增加鉀離子分泌。前列腺素在大黃酸蒽酮瀉下活性方面起到了重要作用。

2 大黃酸偶聯(lián)物及其主要藥理作用

2.1 提高大黃酸水溶性的偶聯(lián)物

2.1.1 賴氨大黃酸

在許多人類腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)原癌基因her－2的過(guò)度表達(dá)，其中25% ～30%的乳腺癌組織中存在her－2的過(guò)度表達(dá)[18]。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，her－2酪氨酸激酶活性增加，細(xì)胞惡性表型也相應(yīng)增加[19]。her－2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞會(huì)對(duì)乳腺癌常用化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥性[20]。因此，her－2酪氨酸激酶受體是her－2過(guò)度表達(dá)腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。大黃酸可通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體家族EGFR和her－2的酪氨酸激酶磷酸化，進(jìn)而抑制RASRAF－MEK－ERK信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但由于水溶性差，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。林雅軍等[21]對(duì)大黃酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，獲得了水溶性好的賴氨大黃酸，不僅能夠抑制her－2蛋白的磷酸化，而且能夠從轉(zhuǎn)錄水平抑制her－2蛋白表達(dá)。通過(guò)her－2/NF－κB/p53/p21信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌SK－Br－3細(xì)胞凋亡。與大黃酸相比，賴氨大黃酸的水溶性顯著提高，有利于對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)療效評(píng)價(jià)，為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)提供了理論依據(jù)。

2.1.2 大黃酸精氨酸

腸粘連是外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其機(jī)制與組織缺血、損傷以及異物刺激引發(fā)的局部過(guò)度炎癥反應(yīng)有關(guān)，腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子在其中起著重要的調(diào)節(jié)作用，白細(xì)胞介素1與粘連的發(fā)生密切相關(guān)，降低白細(xì)胞介素1的表達(dá)可減少粘連的發(fā)生[22]。大黃酸能顯著抑制醋酸所致小鼠毛細(xì)血管通透性增加，促進(jìn)豚鼠離體腸管收縮。由于大黃酸水溶性差，尹家樂(lè)等[23]將大黃酸與精氨酸反應(yīng)制成大黃酸精氨酸鹽給藥，能顯著減輕腸粘連大鼠的腸粘連程度，明顯降低腸粘連大鼠白細(xì)胞介素1 β和腫瘤壞死因子α的表達(dá)水平，抑制纖維結(jié)締組織的增生。大黃酸精氨酸通過(guò)抑制炎癥因子的過(guò)度表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而有效預(yù)防術(shù)后腸粘連的形成。

2.2 提高骨靶向性的大黃酸偶聯(lián)物

2.2.1 大黃酸 －雌酮

雌激素可用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，但長(zhǎng)期使用可能致患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險(xiǎn)性增高。將雌激素與趨骨性載體相連，制備骨靶向雌激素，使其選擇性分布于骨組織，可降低其在子宮、乳腺的濃度，從而減少雌激素引起的不良反應(yīng)。兩分子的大黃酸可以與Ca2+形成六元環(huán)，具備與骨組織中羥基磷灰石結(jié)合的條件，因而具有骨靶向性。據(jù)此，李靈芝等[24]設(shè)計(jì)并合成了10個(gè)大黃酸－雌激素偶聯(lián)物，其中大黃酸－雌酮是雌酚酮經(jīng)哌嗪乙基橋鏈與大黃酸相連所得的新型雌激素偶聯(lián)物，可將雌酚酮選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至骨組織，降低其對(duì)乳腺、子宮的副作用。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與骨生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，雌激素對(duì)骨的作用也與其有關(guān)[25－26]。雌酚酮在體外能明顯上調(diào)長(zhǎng)骨骺板靜止區(qū)、增殖區(qū)和肥大區(qū)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及其Ⅱ型受體蛋白質(zhì)表達(dá)水平，而大黃酸－雌酚酮對(duì)這兩種蛋白質(zhì)水平的影響顯著增強(qiáng)。研究表明，大黃酸－雌酚酮在體外可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化[27]。

2.2.2 大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯

由于骨組織硬度大，滲透性差，藥物需全身給藥才能到達(dá)骨組織。而骨腫瘤中藥物濃度不高，用藥劑量需高出常規(guī)量10倍以上，這樣化學(xué)治療藥物的毒副作用更加顯著，給患者帶來(lái)多器官多臟器的損害，增加痛苦。大黃酸具有抗腫瘤活性，其類似四環(huán)素的結(jié)構(gòu)更具骨親和性，與抗腫瘤藥物偶聯(lián)，可達(dá)到協(xié)同、靶向給藥的目的。萬(wàn)宗明等[28]以大黃酸為起始原料，將其與替加氟連接，得到了新的偶聯(lián)物大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯。經(jīng)羥基磷灰石吸附試驗(yàn)證實(shí)，合成的大黃酸－N－β－羥乙基替加氟酯對(duì)羥基磷灰石的吸附力為 7.16 μmol/g，接近四環(huán)素的 8.27 μmol/g 和大黃酸的6.90 μmol/g，非常顯著強(qiáng)于其前體藥氟尿嘧啶和替加氟，呈現(xiàn)良好的骨親和性。預(yù)期可通過(guò)兩種藥物的協(xié)同作用達(dá)到提高療效、降低毒性、靶向給藥的目的。

2.2.3 大黃酸－鬼臼毒素

大黃酸衍生物大黃酸－鬼臼毒素是大黃酸和天然抗腫瘤藥物鬼臼毒素進(jìn)行偶聯(lián)得到的新型化合物。細(xì)胞活性篩選研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸－鬼臼毒素對(duì)體外培養(yǎng)的人源骨肉瘤HOS細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用明顯，羥基磷灰石吸附試驗(yàn)證實(shí)其具有與鈣離子結(jié)合的能力。通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定大黃酸－鬼臼毒素在骨內(nèi)的光譜圖和含量，表明大黃酸－鬼臼毒素在骨內(nèi)已分解成鬼臼毒素，并在同等鬼臼毒素給藥量的情況下，通過(guò)大黃酸－鬼臼毒素轉(zhuǎn)運(yùn)到骨內(nèi)的鬼臼毒素要比直接給鬼臼毒素的量明顯增多[28]，表明結(jié)合在鬼臼毒素上的大黃酸發(fā)揮了載體作用，為研制新型抗骨腫瘤藥物開(kāi)辟了新的思路。體外四氮唑鹽法(MTT)試驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃酸－鬼臼毒素對(duì)鼻咽癌κB細(xì)胞的殺傷力也很強(qiáng)，不同濃度的大黃酸－鬼臼毒素對(duì)κΒ細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，其作用機(jī)制可能是將細(xì)胞周期阻滯在G2期誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)于目前主要以放射治療為主、并發(fā)癥較多、化學(xué)治療毒性大的鼻咽癌，該藥具有一定的開(kāi)發(fā)前景[29]。

2.3 大黃酸衍生物

2.3.1 雙乙酰大黃酸

大黃酸的前體藥物雙乙酰大黃酸(雙醋瑞因)已用于治療骨關(guān)節(jié)炎。在腸內(nèi)，雙乙酰大黃酸的乙?；赏耆凰獬纱簏S酸，抑制引起炎癥反應(yīng)和代謝異常的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL－1，IL－6)和腫瘤壞死因子α，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用;同時(shí)刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的生成，刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)形成，促進(jìn)軟骨修復(fù)，重塑關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減緩骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)間隙狹窄的進(jìn)程[30]。

2.3.2 3－羥甲基－β－D－葡萄糖－蘆薈大黃素醇苷

前體化合物經(jīng)過(guò)糖基化后，水溶性增加，從而藥效增加，毒性降低，但用化學(xué)合成法制備糖基化衍生物有一定的困難。陸志琳等[31]利用白僵菌的生物轉(zhuǎn)化功能，對(duì)大黃酸進(jìn)行羰基還原以及葡萄糖基化生物轉(zhuǎn)化，合成了水溶性較好的3－羥甲基－β－D－葡萄糖－蘆薈大黃素醇苷，制得新的大黃酸衍生物。

3 結(jié)語(yǔ)

大黃酸在抗腫瘤、抗炎、降糖調(diào)脂、保肝抗纖維化等方面的藥理活性及其作用機(jī)制是研究熱點(diǎn)。通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾制備大黃酸偶聯(lián)物以及衍生物，可改善大黃酸溶解性，增加其抗炎性。利用大黃酸骨趨向性作為藥物骨靶向制劑載體，研制高效低毒的新型抗腫瘤藥也日益成為關(guān)注的重點(diǎn)。

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