何 霞 ，童榮生 ，2，肖開春 ，羅 軍

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072;3.西南交通大學(xué)生命科學(xué)院，四川 成都 610031)

他克莫司(tacrolimus)又名FK506，是從鏈霉素屬(streptomyces tsukubaensis)分離提取的23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。FK506可抑制T細(xì)胞的活化以及T輔助細(xì)胞依賴型B細(xì)胞的增殖，可抑制白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素3(IL-3)及γ干擾素等淋巴因子的生成與IL-2受體的表達(dá)[1]，現(xiàn)已作為基礎(chǔ)免疫抑制劑廣泛用于器官移植后抗排異反應(yīng)。FK506治療窗很窄、生物利用度低、個(gè)體差異大，在服用相同劑量的藥物時(shí)，血藥濃度差異大。穩(wěn)態(tài)的血藥濃度對(duì)于保證器官移植術(shù)的療效和移植患者的存活率極其重要。歸納總結(jié)影響FK506血藥濃度的因素，可為臨床合理用藥、個(gè)體化給藥提供有益的信息和證據(jù)。國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示，F(xiàn)K506的血藥濃度受到諸多因素的影響，筆者從3個(gè)方面進(jìn)行了綜述。

1 基因多態(tài)性

基因多態(tài)性對(duì)FK506血藥濃度的影響從藥代動(dòng)力學(xué)的吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。FK506主要經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP3A)酶代謝，吸收過程受CYP3A4和CYP3A5、多藥耐藥基因1(MDR1)的編碼產(chǎn)物P糖蛋白(P-gp)調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)運(yùn)主要與P-gp有關(guān)[2]。P-gp和CYP3A具有協(xié)同和相互調(diào)節(jié)作用，P-gp延長藥物在腸細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間，增加藥物與CYP3A酶接觸時(shí)間，增加藥物的代謝消除作用，降低生物利用度。CYP3A5，CYP3A4，P-pg的基因表現(xiàn)高度多態(tài)性，不同的基因型對(duì)FK506的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有重要影響。

基因多態(tài)性是影響FK506血藥濃度先決的和基本的因素，也是不能人為改變的重要因素?，F(xiàn)分別敘述CYP3A5，CYP3A4，MDR1基因多態(tài)性對(duì)FK506血藥濃度的影響。

CYP3A5 基因多態(tài)性:在中國人中，CYP3A5＊1/＊1 型、＊1/＊3 型、＊3/＊3型占人群的比例分別約 5%，36%，59%。Katsakiori等[3]用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切片段多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法研究顯示，在服用相同劑量的FK506時(shí)，攜帶＊1等位基因患者的血藥濃度明顯低于攜帶＊3等位基因的患者。侯明明等[4]用PCR-RFLP方法檢測(cè)129例腎移植患者的基因型，結(jié)果移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，不表達(dá)CYP3A5(＊3/＊3型)患者的FK506血藥濃度顯著高于表達(dá)CYP3A5(＊1/＊1 型和＊1/＊3 型)患者。王明麗等[5]用基質(zhì)輔酶激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)對(duì)60例腎移植穩(wěn)定期患者的CYP3A5＊3基因型進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果FK506濃度/(劑量×體表面積)比值高低依次為＊1/＊1 組 ＜＊1/＊3 組 ＜＊3/＊3 組，＊3/＊3 組是＊1/＊1組的6.07倍，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。國內(nèi)外的研究者用不同的研究方法在器官移植術(shù)后不同的時(shí)間段內(nèi)對(duì)不同種族移植者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CYP3A5基因多態(tài)性和FK506的血藥濃度具有顯著的相關(guān)性，即欲獲得相同穩(wěn)定靶濃度，CYP3A5＊1型比CYP3A5＊3型需要的劑量大。

CYP3A4基因多態(tài)性:中國人CYP3A4基因變異率非常低(0.5%～2%)，但只要有突變存在的可能，F(xiàn)K506的血藥濃度就會(huì)受到影響。在有條件的情況下，為確保移植患者維持穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，在設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，應(yīng)將該因素考慮在內(nèi)。侯明明等[6]檢測(cè)129例腎移植患者的CYP3A4＊18B基因型，比較了腎移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)排除其他基因型間的顯著差異，發(fā)現(xiàn)＊18B/＊18B和＊1/＊18B型患者的血藥濃度/劑量(C/D)值顯著低于＊1/＊1型患者。

MDR1基因多態(tài)性:P-gp的編碼基因MDR1具有多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，腸道P-gp的表達(dá)具有個(gè)體差異。P-gp是一種三磷酸腺苷(ATP)依賴的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能將細(xì)胞內(nèi)或脂質(zhì)雙層內(nèi)的藥物和毒物泵出細(xì)胞外，減少藥物的吸收和增加藥物的排泄。FK506既是P-gp的底物，又是抑制劑，MDR1基因多態(tài)性可通過改變P-gp的活性而影響FK506的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。抑制P-gp常導(dǎo)致底物藥物的清除率減少，生物利用度增加，血藥濃度升高;反之亦然。方潔等[7]使用熒光偏振免疫分析法(AxSYM)測(cè)定42例肝移植患者在術(shù)后第1周和第1個(gè)月時(shí)FK506的血藥濃度，使用等位基因特異擴(kuò)增法(ASA-PCR)對(duì)患者進(jìn)行MDR1基因分型，結(jié)果在C1236T型中CC型患者的 C/D小于CT型和TT型患者的 C/D，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在C3435T和G2677T/A中不同基因型之間 C/D的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。侯明明等[8]用PCRRFLP法對(duì)129例腎移植患者進(jìn)行研究，得到MDR1 C3435T基因多態(tài)性與腎移植患者FK506的 C/D值、急性排斥反應(yīng)、不良反應(yīng)間無顯著相關(guān)性。國外的研究表明，腎移植受者中發(fā)現(xiàn)MDR1 C3435T和G2677T等位基因與FK506血藥濃度高低具有相關(guān)性[9]。理論上，MDR1基因多態(tài)性與FK506血藥濃度具有顯著相關(guān)性。國內(nèi)外的研究者用不同的方法研究MDR1基因多態(tài)性是否影響移植受者FK506的血藥濃度，得到了不同的結(jié)論。是由于種族差異對(duì)于藥物代謝的影響大小不同，還是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)等原因，尚需更多的研究證實(shí)。

2 病理生理狀態(tài)

移植患者術(shù)后服用免疫抑制劑是終身的，移植術(shù)后常合并其他疾病以及病理生理狀態(tài)的變化，導(dǎo)致FK506的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變，影響血藥濃度。張?chǎng)蔚萚10]發(fā)現(xiàn)，在同一基因型中，個(gè)體間的FK506血藥濃度仍然存在巨大的差異，且同一患者在不同的生理病理狀態(tài)下服用FK506后，血藥濃度變化很大。這說明除基因多態(tài)性外還有很多因素，包括機(jī)體的病理生理狀態(tài)，以及年齡、性別、體重、身高、血清肌酐、肝功能、腎功能等生理因素也是影響FK506血藥濃度的因素。陳艷梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿總蛋白與FK506的藥時(shí)曲線下面積(AUC)負(fù)相關(guān)，故上述指標(biāo)高者應(yīng)適當(dāng)增加服藥劑量;達(dá)峰時(shí)間(tmax)與血漿總膽紅素正相關(guān)，血漿半衰期(t1/2)與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶正相關(guān)，上述指標(biāo)偏高時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少服藥劑量。

滕立臣等[12]觀察了腎移植術(shù)后出現(xiàn)腹瀉的27例患者，發(fā)現(xiàn)腹瀉是引起FK506血藥濃度升高的重要病理性因素。腹瀉致小腸上皮細(xì)胞破壞，特別是絨毛頂部的細(xì)胞，導(dǎo)致CYP3A的表達(dá)與活性降低或被破壞，使得FK506的代謝酶減少，能被吸收的藥物增加;同時(shí)，腹瀉破壞該部位的P-gp及其功能，增加FK506的血藥濃度。

3 器官移植患者聯(lián)合用藥

FK506主要通過肝臟和胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和CYP3A的代謝與分解[13]，代謝產(chǎn)物主要通過膽汁和糞便排出[14]。對(duì)CYP3A酶具有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物和能夠影響FK506腸道吸收的藥物，以及與血漿蛋白具有高度親和力的藥物均有可能影響FK506的血藥濃度。FK506口服后主要在空腸和回腸吸收，空腸和回腸的生理pH均偏高，抗酸藥碳酸氫鈉和氧化鎂等可抑制其吸收[1]。食物也能使FK506的吸收率和吸收程度下降，故須空腹服用或餐前1 h、餐后2 h服用。

1)對(duì)CYP3A酶系統(tǒng)有影響的藥物

當(dāng)藥物是某個(gè)CYP酶的底物時(shí)，同時(shí)認(rèn)為它也是這種CYP酶的抑制劑;反之，CYP酶的抑制劑不一定是其底物。FK506既是CYP3A4和CYP3A5酶的底物[13]，又是強(qiáng)效的藥酶抑制劑。能抑制CYP3A酶的藥物都能抑制FK506的代謝，提高生物利用度，升高血藥濃度。對(duì)CYP3A酶具有誘導(dǎo)作用的藥物，能增加FK506的代謝，降低血藥濃度，增加代謝產(chǎn)物的濃度和不良反應(yīng)。熟悉CYP3A酶的抑制劑、誘導(dǎo)劑，有助于預(yù)測(cè)聯(lián)合用藥時(shí)FK506血藥濃度的升降，為準(zhǔn)確及時(shí)地調(diào)整FK506的劑量作出正確判斷。

(1)抗真菌藥

使用免疫抑制劑，常導(dǎo)致患者免疫力低下，易同時(shí)或單獨(dú)并發(fā)真菌、細(xì)菌、病毒感染，故抗真菌藥是移植術(shù)后的常用藥物。能抑制CYP3A4的抗真菌藥物有伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑、克霉唑。張弋等[15]通過研究40例器官移植術(shù)后FK506聯(lián)合使用氟康唑的患者情況，證實(shí)氟康唑能升高FK506的血藥濃度，尤其是靜脈用氟康唑時(shí)FK506的谷濃度升高22倍，口服氟康唑時(shí)升高1.9

該類藥物中非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫都是CYP3A的底物，聯(lián)合使用FK506時(shí)能升高FK506的血藥濃度。龔麗嫻[21]報(bào)道了2例地爾硫致FK506血藥濃度升高的案例。國外報(bào)道地爾硫和維拉帕米在治療移植術(shù)后的高血壓和心律失常時(shí)，能升高FK506的血藥濃度[22]。黃赤兵等[23]的研究證實(shí)，地爾硫不僅能提高FK506的效能，節(jié)約器官移植術(shù)后抗排異反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，還能保護(hù)腎功能。倍。日本研究者報(bào)道[16]，同種異體造血干細(xì)胞移植患者聯(lián)合使用伏立康唑，能明顯升高FK506的血藥濃度。德國研究者報(bào)道[17]，伊曲康唑和氟康唑都能升高FK506的血藥濃度。美國研究者發(fā)現(xiàn)[18]，伊曲康唑能升高FK506的血藥濃度，最大可升高83%。由此可見，不同國家、不同種族的移植受者在聯(lián)合應(yīng)用上述抗真菌藥時(shí)，F(xiàn)K506的血藥濃度都升高，說明藥物間的相互作用不分種族和基因型，但基因型對(duì)藥物相互作用的影響程度需要進(jìn)一步的研究。移植患者在術(shù)后聯(lián)合使用該類藥物，應(yīng)適當(dāng)減少FK506的劑量。

(2)質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑和FK506都是CYP3A4的底物[19]。哪種質(zhì)子泵抑制劑對(duì)FK506血藥濃度的影響更小，不良反應(yīng)相對(duì)更低，更有利于移植患者維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，是值得關(guān)注的問題。國外報(bào)道，應(yīng)用奧美拉唑比應(yīng)用雷尼替丁和雷貝拉唑能更明顯升高FK506的血藥濃度。Hosohata等[20]報(bào)道，肝移植患者術(shù)后使用雷貝拉唑?qū)K506的血藥濃度沒有影響。可見，需要用質(zhì)子泵抑制劑的移植患者，雷貝拉唑可比較安全地替代奧美拉唑[19]。因此，器官移植患者在選擇藥物時(shí)，不僅要分析藥物療效和不良反應(yīng)，還考慮藥物對(duì)FK506血藥濃度的影響。

(3)鈣離子通道阻滯藥

(4)抗菌藥物

克拉霉素、克林霉素、紅霉素都是CYP3A4的底物，聯(lián)合使用FK506時(shí)都能升高FK506的血藥濃度。其中紅霉素是CYP3A4不可逆抑制劑，較大劑量使用后即使停用，也需要經(jīng)過一定的時(shí)間，待機(jī)體CYP3A4酶的活性恢復(fù)，F(xiàn)K506的血藥濃度才能降至正常范圍。已證實(shí)，紅霉素能與CYP3A4形成穩(wěn)定的中間代謝復(fù)合物，從而使酶失活，導(dǎo)致FK506的血藥濃度升高。甲硝唑能輕度抑制CYP3A4和P-gp，增加FK506的生物利用度，升高血藥濃度。利福平是CYP3A4和P-gp的誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)FK506被肝臟和腸道的相關(guān)酶代謝，使其消除增加，降低血藥濃度和生物利用度。

(5)抗病毒藥

蛋白酶抑制劑能抑制由P450代謝的其他藥物的代謝，其中抑制活性最強(qiáng)的為利托那韋。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平可誘導(dǎo)肝CYP3A酶，因此應(yīng)避免與FK506合用。齊多夫定、拉米夫定、茚地那韋相對(duì)安全，但仍需要定期檢測(cè)血藥濃度。

2)植物藥

植物藥是我國的傳統(tǒng)藥物，應(yīng)用極其廣泛。為確保移植患者安全合理地使用植物藥，在此歸納能影響FK506血藥濃度的植物藥。五味子甲素(五酯膠囊的主要成分)、西柚汁(葡萄柚汁)、黃連素(鹽酸小檗堿)能升高FK506的血藥濃度;聯(lián)苯雙酯、貫葉連翹具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，可降低FK506的血藥濃度[24]。將柚汁所含黃酮類化合物柚皮苷能競(jìng)爭(zhēng)抑制CYP3A4活性[25]。顧健等[26]將西柚汁和FK506聯(lián)合使用，提高了FK506穩(wěn)態(tài)谷濃度，可以達(dá)到節(jié)約抗排異藥物費(fèi)用的目的。然而，劉志軍等[25]認(rèn)為，西柚汁的質(zhì)量不可控，每個(gè)患者的CYP3A4和P-gp的活性有很大的個(gè)體差異，用西柚汁提高FK506血藥濃度的實(shí)際操作風(fēng)險(xiǎn)較大，不可取。Wen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤能升高 CYP3A5＊/＊1，CYP3A5＊1/＊3，CYP3A5＊3/＊3 3種基因型移植患者FK506的血藥濃度。因此在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下，選用不良反應(yīng)輕、療效穩(wěn)定的植物藥和FK506聯(lián)合使用，可達(dá)到提高FK506穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的，以節(jié)約移植患者的醫(yī)療成本，也是目前研究的方向之一。

綜上所述，掌握影響FK506血藥濃度的諸多因素，可以改變以前根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整FK506劑量的用藥習(xí)慣。首先應(yīng)根據(jù)基因測(cè)定結(jié)果判斷移植患者的代謝類型，綜合考慮移植患者的病理生理特點(diǎn)，結(jié)合FK506的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，確定初始給藥劑量，真正做到個(gè)體化給藥。這樣不僅能有效控制器官移植后排異反應(yīng)的發(fā)生，還能減少藥物的肝腎毒性和不良反應(yīng)，節(jié)約醫(yī)療成本，保證抗排異反應(yīng)的同時(shí)降低感染風(fēng)險(xiǎn)，從而提高器官移植患者的生存率和生活質(zhì)量。

[1]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).中國醫(yī)師/藥師臨床用藥指南[M].重慶:重慶出版社，2009:980-981.

[2]Dai Y，Hebert MF，Isoherranen W，et al.Effect of polymorphism on tacrolimsms metabolic clearance in vitro[J].Drug Metab Dispos，2006，34(5):836-847.

[3]Katsakiori PF，Papapetrou EP，Sakellaropoulos GC，et al.Factors affecting the long-term response to tacrolimusin renaltransplantpatients:pharmacokinetic and pharmacogenetic approach[J].Int J Med Sci， 2010，7(2):94-100.

[4]侯明明，宋洪濤，王慶華，等.腎移植患者CYP3A5＊3基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度/劑量比和療效影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(4):313-316.

[5]王明麗，吳 萍，羅光華，等.CYP3A基因多態(tài)性與他克莫司血藥濃度的相關(guān)性研究[J].中國藥房，2010，21(46):4 343-4 346.

[6]侯明明，侯 穎，宋洪濤，等.腎移植患者CYP3A4基因多態(tài)性對(duì)他克莫司療效和不良反應(yīng)的影響[J].中國藥房，2010，21(26):2 427-2 429.

[7]方 潔，陳 冰，張偉霞，等.肝移植中他克莫司的血藥濃度與多藥耐藥基因多態(tài)性的關(guān)系[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2009，18(2):65-69.

[8]侯明明，宋洪濤，王慶華，等.腎移植患者M(jìn)DR1C3435T基因多態(tài)性對(duì)他克莫司血藥濃度/劑量比及療效的影響[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2010，28(1):29-31.

[9]Roy JN，Barama A，Poirier C，et al.Cyp3A4，Cyp3A5 and MDR-1 genetic influences on tacrolimus pharmacokinetics in renal transplant recipients[J].Pharmacogenetics and Genomics，2006，16(9):659-665.

[10]張 鑫，劉志紅，鄭敬民，等.腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響因素[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14(4):333-338.

[11]陳艷梅，劉麗宏，馬 萍，等.他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響因素研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2009，38(5):478-479.

[12]滕立臣，王長希，陳立中，等.腹瀉對(duì)腎移植受者他克莫司血藥濃度的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18(5):406-409.

[13]陳艷梅，李 英.基因多態(tài)性對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(40):7 896-7 900.

[14]金 昭，蔡為民.他克莫司基因組學(xué)在肝移植的應(yīng)用及其研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2008，2(24):165-168.

[15]張 弋，張 輝，沈中陽.他克莫司聯(lián)合氟康唑治療對(duì)他克莫司血藥濃度的影響[J].天津藥學(xué)，2008，20(1):5-30.

[16]Mori T，Aisa Y，Kato J，et al.Drug interaction between voriconazole and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients[J].Bone Marrow Transplantation，2009，44(6):371-374.

[17]Oellerich M，Armstrong VW.The role of therapeutic drug monitoring in individualizing immunosuppressive drug therapy:recentdevelopments[J].Ther Drug Monit，2006，28(6):720-725.

[18]Leather H，Boyette RM，Tian L，et al.Pharmacokinetic evaluation of the drug interaction between intravenous itraconazole and intravenous tacrolimus or intravenous cyclosporin A in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients[J].Biol Blood Marrow Transplant，2006，12(3):325-334.

[19]Takahashi K，Yano I，F(xiàn)ukuhara Y，et al.Distinct effects of omeprazole and rabeprazole on the tacrolimus blood concentration in a kidney transplant recipient[J].Drug Metab Pharmacokinet，2007，22(6):441-444.

[20]Hosohata K，Masuda S，Ogura Y，et al.Interaction between tacrolimus and lansoprazole，but not rabeprazole in living-donor liver transplant patients with defects of CYP2C19 and CYP3A5[J].Drug Metab Pharmaco-kinet，2008，23(2):134-138.

[22]Kuypers DR.Immunosuppressive drug monitoring-what to use in clinical practice today to improve renal graft outcome[J].Transplant Int，2005，18(2):140-150.

[23]黃赤兵，張銀甫，馮嘉瑜，等.用地爾硫提高他克莫司在腎移植中的應(yīng)用效能[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37(14):1 522-1 524.

[24]逄曉云，沈金芳.植物藥對(duì)他克莫司的血藥濃度的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14(1):110-112.

[25]劉志軍，韓紅蕾.藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:17-74.

[26]顧 健，譚昀杜熙，黃 磊，等.西柚汁增加肝移植術(shù)患者他克莫司血藥濃度的臨床評(píng)價(jià)[J].中國藥學(xué)雜志，2009，44(5):377-381.

[27]Wen J，Li L，Chen J，et al.Tripterygium Wilfordii Hook F Increase the Blood Concentration of Tacrolimus[J].Transplant Proc，2008，40(10):3 679-3 682.