時(shí)辰藥理學(xué)的臨床藥學(xué)實(shí)踐

楊統(tǒng)升 梁藍(lán)月

中國(guó)醫(yī)藥對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)的認(rèn)識(shí)歷史悠久，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。《皇帝內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《本草分經(jīng)》、《醫(yī)學(xué)指歸》、《流注指微賦》等古代醫(yī)學(xué)專(zhuān)著中有大量關(guān)于“子午流注”藥用理論記載，比如食前服、食后服、食遠(yuǎn)服、五更服、上午服、下午服、正午服、臨臥服和不拒時(shí)間服等。子午流注是指人體的經(jīng)脈在1 d中不同時(shí)辰有興有衰，有著各自的變化規(guī)律，運(yùn)用“子午流注”擇時(shí)服藥，按時(shí)辰分臟腑經(jīng)絡(luò)服藥法確可提高療效［1］。在現(xiàn)代生物學(xué)和藥理學(xué)角度上是指人體的心理和生理活動(dòng)按照一定的方式作周期性變化的規(guī)律，稱(chēng)為人體的生物節(jié)律。時(shí)辰藥理學(xué)研究人體生物節(jié)律與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。研究表明人體的激素分泌、酶的活性都呈節(jié)律性變化，機(jī)體對(duì)藥物的生物利用度、血濃度、代謝和排泄等也具有晝夜節(jié)律性的變化，從而影響到藥物的藥效和毒性。同一劑量的藥物，在1 d中的不同時(shí)間服用，其療效可能相差很大［2］。所以擇時(shí)用藥順應(yīng)了人體生物節(jié)律的變化，可充分調(diào)動(dòng)人體積極的抗病因素，增強(qiáng)藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，還可誘導(dǎo)紊亂的人體節(jié)律恢復(fù)正常，有利于疾病的治療。臨床治療中，依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)確定最佳用藥方案，可減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效。本文結(jié)合臨床案例，介紹本院藥師運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)的臨床藥學(xué)實(shí)踐的方法和體會(huì)，供廣大藥師參考。

1 時(shí)辰藥理學(xué)臨床實(shí)踐前藥師的知識(shí)準(zhǔn)備

藥師下臨床前，除了要傳統(tǒng)地熟練掌握所下臨床科室常用藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、禁忌證、不良反應(yīng)以及藥物之間的相互作用以外，還要掌握藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物節(jié)律的相互關(guān)系這些時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)，并對(duì)科室的常見(jiàn)病和多發(fā)病的發(fā)病機(jī)制、病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷、藥物治療有一定了解，從而具有藥物選擇、臨床應(yīng)用、判斷藥物療效和藥物不良反應(yīng)的能力，為參與臨床制訂最佳用藥方案打下良好基礎(chǔ)。通過(guò)每一例次的實(shí)踐，不斷積累知識(shí)，做到理論與實(shí)踐相結(jié)合，才能勝任該工作。

2 時(shí)辰藥理學(xué)臨床實(shí)踐工作方法

2.1 參加臨床的醫(yī)學(xué)查房，具體工作為與臨床醫(yī)生一起查房。對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)診、查體、了解患者每天癥狀、體征變化、目前藥療計(jì)劃、用藥醫(yī)囑、治療效果，各種相關(guān)檢驗(yàn)、檢查的結(jié)果。參與重點(diǎn)病例的討論。

2.2 進(jìn)行藥師自己的藥學(xué)查房。

2.3 學(xué)習(xí)臨床醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)，了解其用藥習(xí)慣。

2.4 注重最佳給藥時(shí)間及給藥次數(shù)、劑量等，對(duì)可能不合理的用藥方式以隨筆的方式記錄，然后查閱有關(guān)的專(zhuān)著或雜志等資料進(jìn)行論證，次日查房時(shí)與有關(guān)醫(yī)師探討。

2.5 向患者介紹時(shí)辰藥理學(xué)的一些用藥知識(shí)。

2.6 注重藥品不良反應(yīng)，利用時(shí)辰藥理學(xué)，促進(jìn)臨床的用藥安全。

2.7 對(duì)醫(yī)師不熟悉的藥物的時(shí)辰藥理，負(fù)責(zé)提供相應(yīng)的資料。

2.8 書(shū)寫(xiě)藥歷。

3 案例分析及體會(huì)

3.1 皮質(zhì)激素類(lèi)藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:一男性患者，56歲，臨床診斷為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)腫脹僵直著力小，醫(yī)生給開(kāi)具醫(yī)囑強(qiáng)的松40 mg，4次/d;消炎痛25 mg，2次/d;藥學(xué)查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者擅自將強(qiáng)的松片分成兩三次服，原因是患者擔(dān)心激素一下大量吃會(huì)對(duì)身體不利。臨床藥師了解情況后，用時(shí)辰藥理學(xué)向患者解釋“皮質(zhì)激素頓服療法”［3］:皮質(zhì)激素的應(yīng)用可引起很多不良反應(yīng)，特別應(yīng)用后突然停藥發(fā)生的腎上腺皮質(zhì)功能不足，可引起嚴(yán)重后果。研究表明，人體內(nèi)激素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，早晨7～8點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌達(dá)到峰值，因此，必須長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥時(shí)，在早晨7:00～8:00順其自然峰值時(shí)一次給予，則對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度要比平均分為3～4次患者的給藥方法輕得多。如果遠(yuǎn)離峰值的時(shí)間給，則嚴(yán)重抑制皮質(zhì)激素的釋放，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能下降、甚至皮質(zhì)萎縮的不良后果。患者聽(tīng)后很認(rèn)可，不再隨便更改服藥時(shí)間。患者的用藥依從性得以提高，減少了藥物的不良反應(yīng)。

3.2 降血壓藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:一男性患者，71歲，患有“高血壓Ⅱ級(jí)”，醫(yī)生開(kāi)具了甲磺酸氨氯地平5 mg，1次/d;美托洛爾25 mg，2次/d?；颊叻从逞獕嚎刂撇缓?，時(shí)高時(shí)低不穩(wěn)定。臨床藥師仔細(xì)詢(xún)問(wèn)才知道患者并未能定時(shí)在上午和下午服用降壓藥，有時(shí)留到晚上睡前服用。而人的血壓在1 d之中不是恒定不變的，大多數(shù)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動(dòng)，即上午9～11時(shí)、下午16～18時(shí)最高，從晚上18時(shí)起呈下降趨勢(shì)，至次日凌晨2～3時(shí)最低。尤其是老年高血壓患者，這種“兩峰一谷”的波動(dòng)節(jié)律更為顯著，有明顯的低谷與高峰。所以，出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。一般降壓藥物的作用是在服藥后0.5 h出現(xiàn)，2 h～3 h達(dá)峰。因此，高血壓患者應(yīng)將服藥時(shí)間定為上午7～10時(shí)和下午14～16時(shí)兩次為宜，只需白天用藥，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的兩個(gè)高峰期吻合，產(chǎn)生最佳的降壓效應(yīng)［4］。若夜間繼續(xù)用藥則血壓下降得更快，易誘發(fā)腦血栓。這是因?yàn)椋砩先胨?，血壓就?huì)進(jìn)一步下降，在腦動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上形成腦血栓。臨床藥師向臨床醫(yī)生反映此情況，醫(yī)生給予認(rèn)同并囑患者嚴(yán)格在上午7～10時(shí)和下午14～16時(shí)服藥，一周后患者反映血壓維持較平穩(wěn)，病情有所緩解。

3.3 治療潰瘍病藥的擇時(shí)應(yīng)用案例:某女性患者，50歲，患十二指腸潰瘍，HP(幽門(mén)螺旋桿菌)檢查陽(yáng)性。醫(yī)生開(kāi)具了泮托拉唑膠囊mg，1次/d，睡前服;阿莫西林1 g，2次/d，克拉霉素分散片，500 mg，2次/d，三聯(lián)治療。患者用了一星期后，自述效果不佳，且該患者對(duì)藥物的胃腸反應(yīng)大，咨詢(xún)臨床藥師。臨床藥師查閱相關(guān)資料，建議醫(yī)生把泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。這樣使用的理論基礎(chǔ)是:胃酸的分泌晝少夜多，從中午開(kāi)始緩慢升高，20:00時(shí)急劇升高，22:00達(dá)到最高峰，質(zhì)子泵抑制劑不同于H2受體拮抗劑、抗胃酸藥如西米替丁、法莫替丁等)采取全天量睡前頓服抵制中和胃酸，質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑在早晨空腹服用除了可以提高生物利用度外，還可避免晚上服藥后的“夜間酸突破”現(xiàn)象［5］。該醫(yī)生聽(tīng)后覺(jué)得很有道理，遂將泮托拉唑由睡前服改為晨起空腹服用。臨床藥師還交代患者服用泮托拉唑1 h后吃早餐，此時(shí)泮托拉唑發(fā)揮療效正好抑制用餐所致的胃酸分泌。飯后30～60 min再分別服用阿莫西林膠囊和克拉霉素分散片，可減少藥物對(duì)胃黏膜的刺激，又可減少了胃酸對(duì)藥物的破壞。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行了隨訪，結(jié)果一個(gè)療程后，患者潰瘍愈合，未出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。

3.4 抗癌藥物的擇時(shí)應(yīng)用案例:一女性患者，61歲.臨床診斷為左乳腺癌，醫(yī)生按FEC-T方案(法瑪新150 mg，環(huán)磷酰胺750 mg，氟尿嘧啶750 mg)給予化療.臨床醫(yī)生就每天化療實(shí)施的具體時(shí)間與臨床藥師進(jìn)行探討，比如什么時(shí)間進(jìn)行化療最好，副作用最小，能不能下午或晚上進(jìn)行化療等。臨床藥師查閱資料后回答以上午10時(shí)左右進(jìn)行化療最好。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞具有不同的生物鐘，癌細(xì)胞在上午10時(shí)生長(zhǎng)最快，第2個(gè)生長(zhǎng)小高峰在22～23時(shí)，而正常細(xì)胞則是下午16時(shí)生長(zhǎng)最快，因此應(yīng)在正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)給予化療。所以腫瘤患者最佳治療時(shí)間是上午10時(shí)，這時(shí)進(jìn)行化療，可以最大限度地殺傷癌細(xì)胞，而不損害正常細(xì)胞，用藥最省，效果最好，不良反應(yīng)最?。?］。臨床醫(yī)生對(duì)此認(rèn)可。該患者遵醫(yī)囑進(jìn)行一個(gè)療程化療，耐受性好，化療反應(yīng)不明顯，病情得以控制，患者表示滿(mǎn)意。

4 時(shí)辰藥理學(xué)用于臨床藥物治療中的意義

4.1 降低了醫(yī)療糾紛的發(fā)生率。由案例分析可知，部分患者并未按照醫(yī)生與藥師開(kāi)具的醫(yī)囑用藥，擅自更改了服藥時(shí)間和服藥次數(shù)劑量，影響了疾病的治療。由于缺乏用藥常識(shí)，患者可能會(huì)對(duì)醫(yī)囑和用藥產(chǎn)生懷疑。通過(guò)藥師對(duì)患者進(jìn)行時(shí)辰藥理學(xué)的解釋?zhuān)蛳嘶颊叩囊蓱]，避免了院方與患者之間因用藥方面缺乏溝通，從而導(dǎo)致患者不合理用藥而無(wú)法正?；謴?fù)健康所產(chǎn)生的醫(yī)療糾紛。另外充分考慮不同時(shí)間段用藥劑量的不同，可降低患者產(chǎn)生用藥后不良反應(yīng)的幾率，降低了因此而產(chǎn)生的醫(yī)療糾紛的發(fā)生率。

4.2 提高藥師專(zhuān)業(yè)水平，加強(qiáng)患者合理用藥。藥師通過(guò)對(duì)時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)的學(xué)習(xí)掌握與臨床應(yīng)用，能夠更深刻的理解藥物療效和藥物不良反應(yīng)，對(duì)患者給藥提出更合理的建議，同時(shí)通過(guò)與患者之間的溝通，能夠使患者按照醫(yī)囑和藥師的意見(jiàn)按時(shí)用藥，配合治療，達(dá)到最佳療效以求盡快恢復(fù)健康。

4.3 幫助臨床醫(yī)生合理開(kāi)具醫(yī)囑。藥師合理運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識(shí)，可以向臨床醫(yī)生提出更有效的用藥建議，供醫(yī)生制定更詳盡合理的醫(yī)療方案時(shí)參考。

總之，時(shí)辰藥理學(xué)是對(duì)臨床給藥起著指導(dǎo)作用的一門(mén)科學(xué)，時(shí)辰藥理學(xué)用于臨床藥學(xué)服務(wù)，可增加患者用藥的依從性，減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效，使患者得到最佳治療，醫(yī)療單位、醫(yī)生及患者均受益無(wú)窮。但也對(duì)藥師臨床藥學(xué)工作提出更高的要求，要求藥師不但要熟悉相關(guān)的臨床藥學(xué)理論、時(shí)辰藥理學(xué)理論和臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)，還要有很強(qiáng)的臨床思維能力，并要不斷磨練，堅(jiān)持學(xué)習(xí)，提升技能，才能滿(mǎn)足社會(huì)對(duì)藥師參與臨床用藥，提供藥學(xué)服務(wù)的要求。

［1］陳秀榮，張喜銳.淺談子午流注與擇時(shí)服藥的護(hù)理.河北中醫(yī)，2008，30(10):1099.

［2］ 李元建.藥理學(xué).北京:高等教育出版社，2008:42.

［3］黃穎.糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在臨床中的合理應(yīng)用.中外健康文摘，2009，6(14):45.

［4］蘭順.時(shí)辰藥理學(xué)在藥物治療中的應(yīng)用.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(2):280.

［5］李忠東，劉敏，張福成.臨床藥師開(kāi)展合理用藥門(mén)診的體會(huì)及意義.藥學(xué)服務(wù)與研究，2009，9(5):330.

［6］丁永泉.祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的時(shí)間治療學(xué).中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，1998，20(12):24.