周忠強(qiáng) 劉茲仁 朱京輝

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年10月至2010年10月我科住院的慢性乙型肝炎患者112例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各56例。治療組男52例，女4例，年齡19～54歲，平均35.5歲;對(duì)照組男50例，女6例，年齡20～52歲，平均35歲。所有患者診斷均符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。兩組患者均有不同程度的納差、乏力、肝區(qū)不適，排除重疊其他病毒性肝炎及繼發(fā)性肝損害。谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT＞正常值2倍以上，HBV DNA定量≥105copies/ml。

1.2 治療方法 兩組患者均應(yīng)用甘草酸二銨抗炎、降酶，胸腺肽調(diào)節(jié)免疫(一般療程4周)，維生素B、維生素C等輔助藥物治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)，10 mg，1次/d，療程48周。

2 觀察方法

2.1 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療4周、12周、24周、48周抽取患者靜脈血5 ml，測(cè)定患者的HBV血清標(biāo)志物(包括HBV DNA、HBsAg等)、肝功能(包括 ALT、AST、總膽紅素)、血生化指標(biāo)(包括堿性磷酸酶、肌酸激酶、白蛋白、總蛋白)。其中HBV DNA水平采用熒光定量PCR法，統(tǒng)計(jì)HBV DNA陰轉(zhuǎn)病例數(shù)及陰轉(zhuǎn)率，ALT復(fù)常病例數(shù)及復(fù)常率;ALT正常參考范圍為0～40 U∕L;HBV DNA轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn):血清DNA達(dá)到熒光定量PCR檢測(cè)不到的水平(＜500copies/ml)［2］。

2.2 不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè) 定期觀察患者的癥狀、體征，并觀察患者治療期間有否出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，并監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖等。

3 結(jié)果

3.1 不良反應(yīng) 治療組治療期間，有4例(7.1%)出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng):短期內(nèi)乏力、惡心伴頭暈2例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例、白細(xì)胞減少1例，另有1例(1.8%)治療至4周左右時(shí)出現(xiàn)皮疹，抗過(guò)敏治療后，改用其他藥物治療。其他不良事件均較輕微，對(duì)癥處理后均消失。

3.2 兩組患者ALT變化情況(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者治療前及治療中ALT復(fù)常情況(例，%)

3.3 兩組患者HBV DNA變化情況，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況(例，%)

4 討論

慢性乙型病毒性肝炎是我國(guó)常見(jiàn)的傳染病之一，是由HBV引起的一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者如果僅有肝功能(如ALT)的改善，而其體內(nèi)的HBV不能清除，則此類(lèi)患者極易復(fù)發(fā)，且其肝臟病變有可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。乙肝病毒持續(xù)復(fù)制，啟動(dòng)和誘發(fā)機(jī)體免疫清除，是引起肝臟損害的主要原因［3］，因此，抗病毒治療是阻斷疾病進(jìn)展、控制傳染性、提高生活質(zhì)量的重要手段。抑制血清HBV DNA水平至低于104～105 copies/ml，可以改善各種血清學(xué)指標(biāo)，是治療乙型肝炎的主要目標(biāo)。

阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，是單磷酸腺苷的核苷酸類(lèi)似物，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋。二磷酸阿德福韋的結(jié)構(gòu)與HBV多聚酶的天然底物非常相似，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)脫氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA鏈的延長(zhǎng)終止而抑制的HBV DNA復(fù)制，其抗HBV療效已得到前期藥效學(xué)和臨床試驗(yàn)證實(shí)［4］。因此，目前廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用［5］。

本文采用甘草酸二銨作為基礎(chǔ)用藥。甘草酸二銨為抗炎、降酶改善肝功能的藥物，對(duì)HBV無(wú)影響。胸腺肽調(diào)節(jié)免疫，雖然也有抗病毒作用，但治療組與對(duì)照組同樣使用，而且僅患者住院期間(4周左右)使用，故本研究中的HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況、ALT復(fù)常率均可體現(xiàn)阿德福韋酯對(duì)HBV的抑制作用。12周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯增高，且HBV DNA陰轉(zhuǎn)率治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明阿德福韋酯的抗病毒效果一般在12周后才明顯體現(xiàn)出來(lái)，因此，治療周期不宜過(guò)短;治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，考慮該藥安全性良好，可以臨床推廣應(yīng)用。

本文結(jié)果顯示，治療組口服阿德福韋酯4周后，ALT復(fù)常率與對(duì)照組比較有差別，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療12周、24周后，ALT復(fù)常率與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05～0.01);隨訪(fǎng)觀察，對(duì)照組部分病例ALT復(fù)常后，有反復(fù)升高現(xiàn)象，而治療組沒(méi)有此現(xiàn)象，提示國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯有改善肝功能的作用，考慮與HBV得到抑制有關(guān)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2001，11(1):56-60.

［2］萬(wàn)寶美，劉淑君，柳新軍，等.熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)的意義.中華試驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2004，18(2):162-164.

［3］胡章勇.乙型肝炎病毒持續(xù)感染機(jī)理的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)·病毒學(xué)分冊(cè)，2000，7(4):100-103.

［4］Cullen JM，Li DH，Brown C，et al.Autiviral efficacy and pharmacokinetics of oral adefovir dipivoxil in chronically woodchuck hepatitis virus-infected woodchucks，Autimicrob Agents Chemother，2001，45(10):2740-2745.

［5］李慶方，高愛(ài)榮.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察.山東醫(yī)藥，2008，48(22):49.