賈晉斌，倪淑欣

肝癌治療新藥臨床研究進(jìn)展

賈晉斌，倪淑欣

90% 的肝癌為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是全球除胃癌和食管癌外的第 3 種常見腫瘤，全世界每年新增肝癌病例超過 100 萬。我國是全球肝癌發(fā)病率最高的國家，在常見腫瘤中肝癌發(fā)病率僅次于肺癌，居第2 位。肝癌惡性程度較高、病情進(jìn)展快，大部分患者（> 80%）就診時已為晚期，不適合手術(shù)切除。即便可以手術(shù)切除的肝癌，2年復(fù)發(fā)率也高達(dá) 50%。晚期肝癌的治療相當(dāng)棘手，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，預(yù)后差，傳統(tǒng)化療后平均中位生存期僅為 3 ~ 5 個月。過去的 20年間，肝癌患者的相對 5年生存率僅由 3% 增長到 4% ~ 7%[1]，主要原因歸結(jié)于肝癌的高復(fù)發(fā)性和沒有有效的藥物治療。肝癌的藥物治療可歸納為兩大類：即肝癌切除術(shù)后的輔助藥物治療和無法切除的肝癌藥物治療。研究和應(yīng)用有效的、可耐受的治療肝癌的新藥仍是未來長期的持續(xù)性工作。近年來肝癌治療新藥臨床研究較多的主要有索拉非尼、PI-88、酪絲亮肽，本文針對這 3 種新藥的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 索拉非尼

索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar，多吉美）屬于分子靶向治療新藥，是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，包括 RAF 激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板源性生長因子受體 B（PDGFR-B）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶 3（FLT-3）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系來源的親神經(jīng)因子受體（RET）。因此，索拉非尼一方面可以抑制受體酪氨酸激酶 KIT、FIJT-3 以及 Raf/MEK/ERK 途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤細(xì)胞增生；另一方面，通過上游抑制受體酪氨酸激酶 VEGFR 和 PDG-FR，及下游抑制Raf/MEK/ERK 途徑中絲氨酸/蘇氨酸激酶，明顯抑制腫瘤血管生成。因此，具有同時發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。

近年來，索拉非尼治療肝癌受到高度的關(guān)注，臨床研究取得了突破性進(jìn)展。它能夠有效地阻止病情惡化，明顯地延長晚期肝癌患者的生存時間，已成為一種新的有效藥物和治療方法，開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時代。因此，2007年10月歐盟藥品監(jiān)督管理局（EMEA）、2007年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和 2008年6月我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）等相繼批準(zhǔn)了索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除的 HCC。這是基于兩項重要的 III 期臨床研究，即 SHARP 研究[2]和 Oriental 研究[3]，證實索拉非尼能夠顯著延長晚期 HCC 患者的總體生存時間（overall survival，OS）和疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP），并且安全性良好，從而奠定了索拉非尼作為晚期肝癌系統(tǒng)治療標(biāo)準(zhǔn)藥物的地位。

SHARP 研究是一項在歐洲、北美洲、南美洲和大洋洲的 21 個國家進(jìn)行的多中心、III 期、雙盲、安慰劑對照的試驗，602 例既往未接受過任何系統(tǒng)性治療的晚期 HCC 患者被隨機分為索拉非尼組（400 mg，bid）和安慰劑組。主要終點指標(biāo)為 OS 和癥狀進(jìn)展時間（time to symptomatic progression，TTSP）；次要終點指標(biāo)為疾病進(jìn)展時間（TTP）和疾病控制率[DCR；完全緩解 + 部分緩解 + 疾病穩(wěn)定（CR + PR + SD）至少 2 個治療周期]。索拉非尼組的中位OS 為 10.7 個月，安慰劑組則為 7.9 個月（索拉非尼組的風(fēng)險比為 0.69），中位 OS 延長 44%。兩組的中位癥狀進(jìn)展時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為 4.1 個月和 4.9 個月）。索拉非尼組的中位 TTP 為 5.5 個月，安慰劑組為 2.8 個月，中位 TTP 延長 73%。索拉非尼組的 7 例患者（2.3%）和安慰劑組的 2 例患者（0.7%）達(dá)到部分緩解（partial response，PR），沒有患者出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論患者的美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體力狀況評分高低、腫瘤有無肝外轉(zhuǎn)移，都可從服用索拉非尼中受益，對于有肉眼血管侵犯的患者，接受索拉非尼治療也可受益。索拉非尼組中治療相關(guān)不良事件的總體發(fā)生率為 80%，程度主要為 1 或 2 級，主要為胃腸道、全身性或皮膚病變、腹瀉、體重下降、手-足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、食欲減退以及聲音改變等。3 級藥物相關(guān)不良事件包括腹瀉（8%）、手-足皮膚反應(yīng)（8%）、高血壓（2%）以及腹部疼痛（2%），未發(fā)生4 級藥物相關(guān)不良事件。該研究結(jié)果使索拉非尼成為第一個被證實對晚期肝細(xì)胞癌能改善生存的藥物，有可能改寫晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的歷史。

歐美地區(qū)的 HCC 以丙型肝炎為主要背景，而以中國為代表的亞洲地區(qū)的 HCC 以乙型肝炎為主要背景。為了比較索拉非尼在不同人種和不同肝炎背景下的療效，在亞洲地區(qū)（包括中國大陸、中國臺灣和韓國）進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機化治療晚期 HCC 的 III 期臨床試驗 （orienta1 study ll849）[3]中，患者以 2∶1 的比例隨機接受索拉非尼單藥或安慰劑治療，以探討索拉非尼對亞洲人群 HCC 治療的安全性和改善生存期的情況。150 例患者接受了索拉非尼治療，76 例患者接受安慰劑治療。索拉非尼組的中位 OS 為 6.5個月，安慰劑組則為 4.2 個月（索拉非尼組的風(fēng)險比為0.68）。索拉非尼組的中位 TTP 為 2.8 個月，安慰劑組為1.4 個月。索拉非尼組的 4 例患者（3%）和安慰劑組的 1 例患者（1%）達(dá)到 PR，沒有患者出現(xiàn) CR。主要治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與 SHARP 研究比較無明顯差別。

SHARP 研究和 Oriental 研究證明了索拉非尼可顯著延長 HCC 患者的 OS 和 TTP，且耐受性良好。目前正在進(jìn)一步探索索拉非尼與其他抗腫瘤治療聯(lián)合應(yīng)用，包括與化療藥物或其他分子靶向藥物聯(lián)合治療晚期 HCC、與肝動脈化療栓塞聯(lián)合治療中期 HCC 以及根治性治療（肝切除術(shù)或局部消融術(shù)）后輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)等途徑。化療藥物和索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用是否能延長 HCC 患者的生存時間，還需要大規(guī)模的臨床研究證實。

索拉非尼具有獨特的多靶點抗腫瘤作用，在臨床研究中顯示了對晚期肝癌患者的治療效果，可明顯延長患者生存期，同時也明確了分子靶向治療在肝癌治療中的重要作用。索拉非尼毒副作用較輕，耐受性好，利于與其他抗腫瘤藥物或輔助治療聯(lián)用，有可能獲得更佳的臨床療效。尋找能預(yù)測索拉非尼對肝癌療效的標(biāo)志物及個體化給藥的研究，還需要進(jìn)一步的臨床試驗加以明確。

2 PI-88

PI-88[4]是由澳大利亞 Progen 公司開發(fā)的一種多靶點細(xì)胞增殖抑制劑類抗腫瘤藥物，是通過半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類似物，為乙酰肝素酶抑制劑[5]。體內(nèi)乙酰肝素酶可通過分解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的硫酸乙酰肝素，破壞 ECM 的完整性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。同時，ECM 的完整性遭到破壞后，可釋放其結(jié)合的生長因子（如 VEGF、FGF-1 和 FGF-2），從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的生長與浸潤。PI-88 通過抑制乙酰肝素酶，阻止其分解破壞 ECM，從而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[6]。PI-88 是唯一進(jìn)入臨床試驗的類肝素酶抑制劑，并且已經(jīng)進(jìn)行了多種 II 期臨床試驗評價，包括在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、切除后肝細(xì)胞癌和多種多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的單一藥物治療和與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合的治療，而且從已結(jié)束的 II 期臨床試驗數(shù)據(jù)來看，對于手術(shù)切除后的肝癌患者，PI-88 可以有效延長肝癌的復(fù)發(fā)時間，更可降低肝癌的復(fù)發(fā)率。

在 2008年公布的 PI-88 治療肝癌的 II 期臨床試驗[7]結(jié)果顯示，PI-88 治療手術(shù)切除后的肝癌具有良好療效，用PI-88（160 mg）治療可使肝癌復(fù)發(fā)率降低 25%，且可使肝癌復(fù)發(fā)時間延長 78%（從 27 周延長到 48 周）。該藥被歐洲醫(yī)藥評價局（EMEA）定位為罕見病用藥物，被美國 FDA授予快通道審評地位。2007年12月，PI-88 開始在全球進(jìn)行 III 期臨床試驗（clinical trials.gov，NCT00568308）[8]。但 2008年7月，Progen 公司無預(yù)警終止 PI-88 全球 III期臨床試驗，該臨床試驗被終止的原因據(jù)公告顯示，是因為臨床試驗案例召募不順利，且競爭對手索拉非尼來勢洶洶的緣故。Progen 公司宣稱，該臨床試驗案例召募自 2007年12月起至 2008年6月僅召募到 12 例，依此速度推算，實在難以達(dá)到召募 600 個案例并順利在 2011年7月完成臨床試驗的規(guī)劃目標(biāo)。Progen 公司認(rèn)為，造成案例召募速度這么慢的原因，主要是受到 Bayer 在 2008年6月進(jìn)行的索拉非尼藥物預(yù)防肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗（clinicalTrials.gov，NCT00692770）[9]的影響。

Progen 公司從 2008年，倏然中止 PI-88 的全球 III期臨床試驗后，便開始尋求合作伙伴，推動在亞洲地區(qū)進(jìn)行注冊性質(zhì)的 Ⅲ 期臨床試驗計劃。

3 酪絲亮肽

酪絲亮肽（tyroserleutide，YSL）是深圳市康哲藥業(yè)有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為 L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在 98% 以上。根據(jù)酪絲亮肽臨床前研究發(fā)現(xiàn)，其可能的抗腫瘤作用機制為：酪絲亮肽通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度，影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)死亡途徑，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生壞死及凋亡[10]。臨床前研究表明酪絲亮肽可抑制 HCC 發(fā)生腹壁轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)侵襲和肺轉(zhuǎn)

移[10-13]。

2003年10月至 2004年3月完成的 I 期臨床試驗結(jié)果顯示：注射用酪絲亮肽單次靜脈滴注和連續(xù)靜脈滴注受試者均良好耐受，無明顯臨床毒副作用，初步觀察對 HCC具有一定療效。2004年5月啟動注射用酪絲亮肽隨機、雙盲、劑量對照、多中心 II 期臨床試驗，2005年3月完成。II 期臨床試驗結(jié)果顯示：連續(xù)靜脈滴注劑量為 1.2 mg/(m2·d)和 2.4 mg/(m2·d) 的注射用酪絲亮肽能顯著延長手術(shù)不能切除 HCC 患者的 6 個月中位生存期，連續(xù)給藥 6 個月未見明顯臨床毒副作用，耐受性良好[14]。2006年6月、2007年12月分別開展了便攜式輸液泵持續(xù)靜注觀察注射用酪絲亮肽 I 期、II 期臨床試驗，結(jié)果顯示注射用酪絲亮肽有抑制肝細(xì)胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高肝細(xì)胞癌切除術(shù)后患者總體生存期的趨勢，且使用便攜式輸液泵持續(xù)輸注注射用酪絲亮肽未見明顯臨床毒副作用，耐受性較好。目前正在進(jìn)行隨機、雙盲、安慰劑對照評價注射用酪絲亮肽治療肝細(xì)胞癌的 III 期多中心臨床研究，進(jìn)一步明確注射用酪絲亮肽抑制肝細(xì)胞癌切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效性和提高肝細(xì)胞癌切除術(shù)后患者生存期的有效性，評價注射用酪絲亮肽治療肝細(xì)胞癌切除術(shù)后患者的安全性和耐受性。

酪絲亮肽是小分子多肽類新型抗癌制劑，和市場上現(xiàn)有的化療藥和某些靶向抗癌藥迥然不同的是，它在產(chǎn)生抗癌作用的同時卻很少對正常細(xì)胞或組織產(chǎn)生毒副作用。已經(jīng)完成的多中心臨床試驗已經(jīng)證實其有效性和安全性[14]。國外雖有較多關(guān)于小分子多肽類制劑抗癌作用的報道[15-16]，然而最終上市的此類新藥并不多見。酪絲亮肽目前已獲得多個國家或地區(qū)的專利授權(quán)，并于 2004年9月獲得美國孤兒藥地位授權(quán)。筆者從 2003年起，一直負(fù)責(zé)酪絲亮肽的臨床試驗工作，前期臨床試驗顯示酪絲亮肽能延長手術(shù)不能切除HCC 以及肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)后患者的生存期，且長期隨訪典型病例顯示酪絲亮肽對肺轉(zhuǎn)移患者具有獨特的療效。雖然酪絲亮肽臨床試驗取得了一些成果，然而還有很長的路要走，關(guān)于其系統(tǒng)生物學(xué)抗癌作用的機制研究及其臨床適應(yīng)證和應(yīng)用價值的探索是今后研究的重點。

4 結(jié)語

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，預(yù)后差。盡管肝癌的手術(shù)治療與局部治療近年來取得了一定的進(jìn)步，但大多數(shù)肝癌患者在確診時已失去手術(shù)機會，因此，藥物治療對于肝癌仍然不可或缺。雖然研究中的肝癌治療藥物眾多，臨床應(yīng)用于肝癌治療的藥物也不少，但大多數(shù)藥物的療效都難盡人意，到目前為止，肝癌藥物治療還存在很多困難和未知的領(lǐng)域，不懈地尋找有效的低毒性的單藥和聯(lián)合用藥方案，仍是今后努力研究的方向。

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廣東省教育部產(chǎn)學(xué)研結(jié)合項目（2009B090300430）

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2011-03-04

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