袁 琴 崔 崟 王 蛟

（中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110001）

砷元素（As）廣泛存在食物、土壤和水中。在美國，超過350000的人暴露于As＞50μg/L的環(huán)境中[1,2]。流行病學(xué)研究表明暴露于高濃度砷劑的人群易患皮膚癌，膀胱癌，肝癌等，患黑腳病、2型糖尿病和心血管疾病的概率也大大增加[3]。酒精攝入在全球也是重要的健康問題。迄今為止，很多實(shí)驗(yàn)室就As與酒精的聯(lián)合毒性進(jìn)行研究，Klei等發(fā)現(xiàn)二者共同暴露可增加血管內(nèi)皮生長因子以及胰島素樣生長因子等含量[4]。本篇綜述將討論As與酒精共同暴露的可能毒性機(jī)制，旨在吸引更多基于實(shí)驗(yàn)室的研究和臨床流行病學(xué)研究。

1 砷與酒精聯(lián)合毒性的可能機(jī)制

1.1 酒精攝入增加As的吸收

酒精作為溶劑可以加快致癌物質(zhì)穿透黏膜。酒精一方面可通過破壞和改變細(xì)胞膜分子組成促進(jìn)As的吸收[5]，另一方面可能通過改變As的甲基化來影響它在組織中的分布和潴留。

1.2 As和酒精均可改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)

活性氧（ROS）指細(xì)胞內(nèi)氧的某些代謝產(chǎn)物如H2O2等，其過度產(chǎn)生可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，誘發(fā)多種疾病，包括心血管疾病，癌癥等。體內(nèi)還存在許多抗氧化活性的酶和小分子如谷胱甘肽（GSH）等，可作為重要抗氧化酶如谷胱甘肽過氧化物酶的輔因子，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷[2]，二者的含量決定了體內(nèi)氧化—抗氧化平衡，實(shí)驗(yàn)證實(shí)共同暴露于As與酒精，血漿GSH下降比單獨(dú)暴露更為明顯[4]，強(qiáng)烈提示As與酒精在促進(jìn)活性物質(zhì)生成和損傷抗氧化防御系統(tǒng)方面起協(xié)同作用。

1.2.1 As和酒精均可增加ROS生成

As與酒精均可以作用于線粒體，增加NADH氧化酶活性，通過電子呼吸傳遞鏈促進(jìn)ROS的生成[6]。此外，酒精攝取可增加細(xì)胞鐵超負(fù)荷，從而啟動肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ROS，加劇氧化損傷。

1.2.2 As和酒精均可降低GSH水平

我國臺灣一項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)As暴露人群血漿GSH水平下降，可能機(jī)制為：①GSH在As5+轉(zhuǎn)變成As3+的過程中被氧化；②As與GSH結(jié)合，降低游離GSH含量；③As誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS氧化GSH。此外，有關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)酒精可導(dǎo)致細(xì)胞GSH穩(wěn)態(tài)失調(diào)，這可能由于酒精抑制GSH轉(zhuǎn)運(yùn)以及乙醛與GSH結(jié)合，降低游離GSH含量。

1.3 As與酒精可誘導(dǎo)DNA損傷

1.3.1 酒精攝入與As甲基化

As的甲基化是它作為致癌物的一個重要步驟。As甲基化過程用不帶電的甲基基團(tuán)取代可電離的羥基基團(tuán)，產(chǎn)生負(fù)電性減弱的砷類，后者可在生理狀況下與帶負(fù)電的DNA分子直接作用，對DNA有很強(qiáng)的毒性作用。流行病學(xué)研究顯示飲酒者尿As圖像顯示明顯提高的無機(jī)砷比例以及較低的DMA水平，而在研究低砷暴露與泌尿道上皮癌相關(guān)性實(shí)驗(yàn)中，酒精的作用則不能顯現(xiàn)。因此，慢性酒精攝入能通過影響As甲基化而改變As的遺傳毒性[6]。

1.3.2 As與酒精均可影響DNA甲基化

DNA甲基化是基因表達(dá)控制過程的決定因素，超甲基化可造成基因沉默而低甲基化則可增加基因表達(dá)。As與酒精都能降低作為重要甲基供體的S-腺苷甲硫氨酸水平，導(dǎo)致DNA低甲基化；As尚可干擾DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致DNA超甲基化。細(xì)胞共同暴露于二者時可導(dǎo)致原癌基因過表達(dá)和抑癌基因的沉默。此外，酒精可抑制DNA甲基化酶活性，使DNA生成減少。

1.3.3 As與酒精對DNA損傷和修復(fù)的影響

乙醛是酒精在體內(nèi)主要的代謝產(chǎn)物，體外研究表明乙醛是重要的致癌物質(zhì)，可造成真核細(xì)胞生成異常[5]，它可能通過與DNA甲基化相關(guān)酶類結(jié)合，導(dǎo)致后者結(jié)構(gòu)功能畸變，從而干擾DNA合成與修復(fù)過程。而As暴露很可能加重酒精誘導(dǎo)的DNA損傷，因?yàn)锳s可干擾DNA修復(fù)過程，As暴露情況下，DNA修復(fù)阻滯并可有基因損傷。

2 小 結(jié)

酒精攝入和As暴露是影響人類健康的兩個重要的危險(xiǎn)因素，結(jié)合以往的流行病學(xué)研究結(jié)果以及病例分析資料，As與酒精共同暴露產(chǎn)生聯(lián)合毒性機(jī)制可能包括以下幾個方面：①酒精攝入增加As吸收，使細(xì)胞暴露于更高濃度的砷劑中；②As與酒精可干擾體內(nèi)氧化-抗氧化平衡，導(dǎo)致氧化損傷；③As與酒精干擾DNA合成與修復(fù)，并可造成嚴(yán)重的DNA損傷。但目前仍不能解釋二者聯(lián)合毒性的確切機(jī)制，毒性作用的預(yù)防和治療也尚待解決，這些將是今后研究的重點(diǎn)方向。

[1]Cullen WR.Is arsenic an aphrodisiac[J].R Soc Chem,2008：120-124.

[2]Wang CH,Hsiao CK,Chen CL,et al.A review of the epidemiologic literature on the role of environmental arsenic exposure and cardiovascular diseases[J].Chen Toxicol Appl Pharmacol,2007,222(3)：315-326.

[3]Bao L,Shi H.Potential molecular mechanisms for combined toxicity of arsenic and alcohol[J].J Inorganic Biochemistry,2010,104(12)：1229-1233.

[4]Albano E.Alcohol oxidative stress and free radical damage[J].Proc Nutr Soc,2006,65(3)：278-290.

[5]Huang YK,Pu YS,Chung CJ,et al.Plasma folate level,urinary arsenic methylation profiles,and urothelial carcinoma susceptibility[J].Food Chem Toxicol,2008,46(3)：929-938.

[6]潘雪莉,張愛華,黃曉欣,等.燃煤污染型砷中毒患者DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1 mRNA的表達(dá)及臨床意義[J].中國地方病學(xué)雜志,2010,29(1)：56.