蒙延海綜述，常謙審校

升主動脈瘤(ascending thoracic aortic aneurysm，TAA)是一種具有潛在致命性的大血管疾病，其危害性在于常繼發(fā)主動脈瘤的破裂、主動脈夾層的發(fā)生及嚴重的主動脈瓣關(guān)閉不全［1］。升主動脈瘤的病因和發(fā)病機理相當復雜，目前多數(shù)結(jié)論來自于腹主動脈瘤的研究，但是二者在胚胎學起源、血流動力學變化及風險因子等方面明顯不同［2］。近幾年來有關(guān)升主動脈瘤的病因和分子學機制的研究較多，目前認為主動脈壁細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的變化參與了升主動脈瘤的發(fā)病，影響ECM合成和降解的信號調(diào)節(jié)在升主動脈瘤中的作用也得到了進一步的研究。

1 升主動脈的主要特點及升主動脈瘤的分型

升主動脈是緊接左心室具有復雜功能的管道。動脈壁由兩個彈力板層分為三層結(jié)構(gòu):內(nèi)膜、中膜、外膜。主動脈壁基本的結(jié)構(gòu)和功能單位是層單元，由血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，vSMCs)和細胞外基質(zhì)構(gòu)成。研究表明升主動脈中層單元的數(shù)目遠高于腹主動脈(55～60 U vs 28～32 U)［2］。細胞外基質(zhì)包括彈力纖維、膠原纖維、微纖維和蛋白聚糖等。其中膠原纖維和彈力纖維是細胞外基質(zhì)的主要成分，分別占主動脈干重的20%和41%［3］。在主動脈壁的正常生理過程中細胞外基質(zhì)起了重要的作用，其各種成分的含量變化或功能障礙可以促進升主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展。

升主動脈瘤可分為兩大類［4］，一類是與基因突變無明顯關(guān)聯(lián)的散發(fā)升主動脈瘤(sporadic TAA)，包括退行性變性、炎癥性、自身免疫性、感染性、損傷性主動脈瘤，大多數(shù)以炎癥和免疫細胞的侵入為特征，合并有細胞外基質(zhì)的降解或彈力蛋白的崩解，其確切的分子學機制尚不清楚，好發(fā)于老年人。另一類是與基因突變相關(guān)的升主動脈瘤，這一類又分為基因突變導致一系列異常綜合征的升主動脈瘤(syndromic TAA)及與基因突變相關(guān)但并非綜合征的家族性升主動脈瘤(familial TAA)兩類，前者包括馬凡綜合征(原纖維蛋白-1減少)，Loeys-Dietz［轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β受體1和受體2突變］綜合征和艾—當綜合征(編碼Ⅲ型膠原的COL3A1基因突變)等，后者常以升主動脈瘤為單一臨床表現(xiàn)，但是有遺傳的家族史，多為常染色體顯性遺傳。目前已經(jīng)鑒別且被詳細描述的家族性升主動脈瘤的基因突變包括TGF-β受體，ACTA2(編碼平滑肌細胞α2肌動蛋白的基因)和MYH11(編碼平滑肌細胞內(nèi)一種特異性收縮蛋白β-MHC 的基因)［4］，好發(fā)于年輕人。

2 有關(guān)升主動脈瘤中細胞外基質(zhì)主要成分的研究

2.1 膠原蛋白和彈力蛋白

Ⅰ型和Ⅲ型膠原是主動脈壁膠原纖維的主要成分，主要分布在中膜和外膜，提供抗張強度和硬度。除了具有的機械強度之外，膠原蛋白還具有其獨特的功能特性，包括激活細胞間信號途徑，通過整合素α1與細胞表面的受體結(jié)合影響細胞的粘著和增殖［5］。因此，膠原的突變可以直接改變主動脈壁的結(jié)構(gòu)和功能，從而導致了升主動脈瘤的形成。比如編碼Ⅲ型膠原的COL3A1基因突變與艾—當綜合征所致升主動脈瘤明顯相關(guān)。彈力蛋白也是主動脈細胞外基質(zhì)的主要成分，由中層平滑肌細胞合成，占胸主動脈壁干重的40%以上，是胸主動脈具有順應性和回彈力的主要因素。彈力蛋白可通過整合素受體和彈力蛋白結(jié)合蛋白與平滑肌細胞相互作用，調(diào)節(jié)細胞支架肌動蛋白的組成及限制細胞的增殖和遷移等［6］。彈力蛋白的斷裂和碎解在升主動脈瘤組織里普遍存在，其異?？蓪е缕交〖毎豢煽氐睦w維增殖狀態(tài)，擾亂主動脈壁的正常代謝，從而引起升主動脈瘤的發(fā)生［7］。

2.2 原纖維蛋白

除了膠原蛋白和彈力蛋白，主動脈壁中的第三大成分是微纖維，具有獨特的結(jié)構(gòu)和信號傳導功能。其中原纖維蛋白(fibrillin)和纖蛋白(fibulin，一種糖蛋白)是微纖維的兩個主要組成成分。原纖維蛋白是與細胞外基質(zhì)各成分如膠原、彈力蛋白等相互作用的細胞外微纖維，原纖維蛋白-1是輔助主動脈壁機械強度的主要成分，在彈力纖維周圍形成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。它能隔絕和調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)中生長因子及其他原纖維蛋白的作用，如TGF-β和骨形成蛋白(BMP，TGF-β通路中的信號分子)，也能通過整合素受體直接激活信號通路［4］。原纖維蛋白-1突變與馬凡綜合征致升主動脈瘤的發(fā)生密切相關(guān)。而原纖維蛋白-2主要參與了胚胎發(fā)育期主動脈壁的形態(tài)發(fā)生，在以后主動脈壁穩(wěn)態(tài)的代謝過程中的作用并不突出［8］。

2.3 纖蛋白

纖蛋白是一類能調(diào)節(jié)主動脈壁內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的代謝調(diào)節(jié)因子家族，目前已發(fā)現(xiàn)有七個成員分子(纖蛋白-1～7)［9］。其中纖蛋白-5是細胞外基質(zhì)中彈力蛋白的支架并且通過連接彈力蛋白和平滑肌細胞從而在彈力蛋白層的形成中具有重要的作用。缺乏纖蛋白-5的小鼠表現(xiàn)出明顯的彈力蛋白病理，包括主動脈迂曲、皮膚松弛及肺氣腫［9］。纖蛋白-4通過調(diào)節(jié)TGF-β1通路的活動參與了主動脈壁結(jié)構(gòu)的完整性。低表達纖蛋白-4的小鼠表現(xiàn)出由于不規(guī)則的彈力蛋白沉積導致的升主動脈擴張、變硬和迂曲，研究發(fā)現(xiàn)這些變化與TGF-β1表達增加和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達上調(diào)有關(guān)［10］。目前對纖蛋白在升主動脈瘤中的認識并不深入，有關(guān)纖蛋白的調(diào)節(jié)作用需要進一步的研究。

3 升主動脈瘤發(fā)病中相關(guān)信號調(diào)節(jié):包括機械信號和生化信號

3.1 機械信號的調(diào)節(jié)

每一個心動周期中升主動脈壁都要遭受各種機械應力的作用包括血流引起的放射狀勞損和切應力，這些力學信號對主動脈壁中各種細胞的排列、遷移、增殖和合成具有直接的作用。體外研究表明平滑肌細胞對于牽拉力的反應是改變增殖速率和增加膠原合成［11］。Della等［12］在研究主動脈瓣二瓣化(BAV)相關(guān)升主動脈瘤時認為機械應力對主動脈的作用可能是導致了局部平滑肌細胞的凋亡。并且與升主動脈其他的部位相比，其弧度最大的位置(受到的切應力最大)平滑肌細胞的凋亡最為顯著。這些研究表明局部的應力和激活的應力傳導通路在介導細胞與細胞外基質(zhì)的相互作用時具有重要的作用。

根據(jù)拉普拉斯定律(P=2T/r，P代表回縮力，T代表表面張力，r代表半徑?；乜s力與表面張力成正比，與半徑成反比)，透壁壓力的增加可以增加主動脈的徑向直徑。在臨床中這些變化主要表現(xiàn)為主動脈瘤直徑的增加及平滑肌細胞的凋亡和重排。切應力即單位面積上的摩擦力是主動脈壁最主要的機械刺激，與血液粘滯度和血流速度成正比，與主動脈半徑的3次方成反比。當高應力的升主動脈擴張時，會發(fā)生由內(nèi)皮細胞至內(nèi)皮下平滑肌細胞旁分泌信號的變化，最終導致平滑肌細胞增殖、收縮及合成等改變［4］。

3.2 生化信號的調(diào)節(jié)

由于升主動脈瘤的病因及病理不一，所以關(guān)于升主動脈瘤中生化因子及細胞信號通路的研究較復雜且互相交織或獨立存在。目前的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1在馬凡綜合征所致升主動脈瘤中起著關(guān)鍵的作用［13］。炎癥和氧化應激在散發(fā)升主動脈瘤中的作用及與TGF-β1、金屬蛋白酶(MMP)之間相互作用可能的通路也正在研究中［4］。

TGF-β1:屬于一類細胞因子大家族，對于心臟和血管的形態(tài)發(fā)生及維持血管壁細胞外基質(zhì)的代謝穩(wěn)定具有重要的作用。TGF-β1是升主動脈瘤發(fā)病機理中關(guān)鍵的作用因子，長期以來TGF-β1被認為能通過刺激膠原和彈力蛋白合成促進細胞外基質(zhì)的生成，但是最近的研究表明:TGF-β1通過在基質(zhì)中合成纖溶酶原激活物和釋放MMP-2，9導致了細胞外基質(zhì)的降解［4］。

最近的研究觀察到馬凡綜合征致升主動脈瘤中TGF-β1活性和信號轉(zhuǎn)導的增強［13］，表明TGF-β1通路在基因突變所致升主動脈瘤中的關(guān)鍵作用。原纖維蛋白-1的減少或突變能促進TGF-β1的釋放并增加它的活性，后者通過順序激活平滑肌細胞內(nèi)Smad蛋白(胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄信號分子)和有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MARK)通路發(fā)揮作用。另有研究發(fā)現(xiàn)一種細胞外基質(zhì)糖蛋白Emilin 1通過與TGF-β1前肽結(jié)合并阻止其在細胞外的成熟抑制了TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導［4］。Emilin 1敲除的小鼠表現(xiàn)為高血壓和主動脈壁細胞形態(tài)和彈力蛋白的改變［14］。有關(guān)這種細胞外基質(zhì)糖蛋白在升主動脈瘤中具體的作用及信號通路正在研究中。

金屬蛋白酶/金屬蛋白酶抑制劑(MMP/TIMP):是一類能降解細胞外基質(zhì)、重塑細胞外基質(zhì)蛋白的鋅指酶類。MMP可由平滑肌細胞、成纖維細胞和炎癥細胞(單核細胞和巨噬細胞)產(chǎn)生和釋放［15］。MMP降解細胞外基質(zhì)主要是通過對細胞外基質(zhì)中各種成分的蛋白水解作用，TIMP作為內(nèi)源性抑制劑可以直接與之結(jié)合并使之失活。MMP表達和活動的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄水平上，MAPK和NFκB(調(diào)控免疫和炎癥反應的轉(zhuǎn)錄蛋白)信號通路的分子能夠調(diào)節(jié)MMP的轉(zhuǎn)錄［15］。

MMP的降解是升主動脈瘤的特點之一，多項研究均表明在家族性或散發(fā)升主動脈瘤的標本中都有MMP的過表達，而正常主動脈壁中MMP表達很少［16，17］。這些研究也表明在不同病因主動脈瘤中其MMP的表達是不一致的。由于各個研究缺乏均一性，比如主動脈標本獲取的位置、局部區(qū)域MMP表達的差異及獲取標本時瘤徑的大小等變異，要想準確描述疾病特異性的變化是很困難的。但是一些重要因素的差異還是很明顯的，比如BAV相關(guān)升主動脈瘤就以主動脈壁中MMP-2的表達增加為特征。Ikonomidis等［16］完成的一項有關(guān)升主動脈瘤中蛋白酶表達的研究表明MMP-14在BAV相關(guān)升主動脈瘤中的表達是增加的。最近的一項關(guān)于馬凡綜合征小鼠模型的研究則表明小鼠中MMP-2和MMP-9表達增加及時間依賴性的MMP-2/TIMP-2比值增加。

有關(guān)升主動脈瘤標本的基因芯片研究發(fā)現(xiàn)在病變組標本中金屬硫蛋白的表達下調(diào)，培養(yǎng)病變組主動脈平滑肌細胞檢測到金屬硫蛋白的合成減少。金屬硫蛋白的確切作用并沒有完全清楚，但是它被認為可以影響主動脈壁中MMP的表達，這可能是調(diào)節(jié)MMP活動的重要機制。

4 結(jié)語

綜上所述，升主動脈瘤是一種既與先天性基因突變有關(guān)又與各種環(huán)境改變相關(guān)的多病因性疾病，其確切的分子機制尚不清楚。細胞外基質(zhì)作為主動脈壁的主要成分在升主動脈瘤的發(fā)病中起到了重要的作用，導致細胞外基質(zhì)各成分含量或功能改變的通路和分子都可能參與升主動脈瘤的發(fā)生。研究升主動脈瘤的分子機制將為臨床預防和延緩升主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展起到重要的指導作用。

［1］Toumpoulis IK，Oxford JT，Cowan DB，et al.Differential expression of collagen typeⅤandⅪalpha-1 in human ascending thoracic aortic aneurysms.Ann Thorac Surg，2009，88(2):506-513.

［2］Wolinsky H，Glagov S.A lamellar unit of aortic medial structure and function in mammals.Circ Res，1967，20(1):99-111.

［3］Silver FH，Horvath I，F(xiàn)oran DJ.Viscoelasticity of the vessel wall:the role of collagen and elastic fibers.Crit Rev Biomed Eng，2001，29(3):279-301.

［4］El-Hamamsy I，Yacoub MH.Cellular and molecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms.Nat Rev Cardiol，2009，6(12):771-786.

［5］Pozzi A，Wary KK，Giancotti FG，et al.Integrin alpha1beta1 mediates a unique collagen-dependent proliferation pathway in vivo.J Cell Biol，1998，142(2):587-594.

［6］Mochizuki S，Brassart B，Hinek A.Signaling pathways transduced through the elastin receptor facilitate proliferation of arterial smooth muscle cells.J Biol Chem，2002，277(47):44854-44863.

［7］Li DY，Brooke B，Davis EC，et al.Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis.Nature，1998，393(6682):276-280.

［8］Carta L，Pereira L，Arteaga-Solis E，et al.Fibrillins 1 and 2 perform partially overlapping functions during aortic development.J Biol Chem，2006，281(12):8016-8023.

［9］Nakamura T，Lozano PR，Ikeda Y，et al.Fibulin-5/DANCE is essential for elastogenesis in vivo.Nature，2002，415(6868):171-175.

［10］Hanada K，Vermeij M，Garinis GA，et al.Perturbations of vascular homeostasis and aortic valve abnormalities in fibulin-4 deficient mice.Circ Res，2007，100(5):738-746.

［11］Shyu KG.Cellular and molecular effects of mechanical stretch on vascular cells and cardiac myocytes.Clin Sci(Lond)，2009，116(5):377-389.

［12］Della CA，Quarto C，Bancone C，et al.Spatiotemporal patterns of smooth muscle cell changes in ascending aortic dilatation with bicuspid and tricuspid aortic valve stenosis:focus on cell-matrix signaling.J Thorac Cardiovasc Surg，2008，135(1):8-18，12-18.

［13］Neptune ER，F(xiàn)rischmeyer PA，Arking DE，et al.Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome.Nat Genet，2003，33(3):407-411.

［14］Zacchigna L，Vecchione C，Notte A，et al.Emilin1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis.Cell，2006，124(5):929-942.

［15］Raffetto JD，Khalil RA.Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease.Biochem Pharmacol，2008，75(2):346-359.

［16］Ikonomidis JS，Jones JA，Barbour JR，et al.Expression of matrix metalloproteinases and endogenous inhibitors within ascending aortic aneurysms of patients with Marfan syndrome.Circulation，2006，114(1 Suppl):365-370.

［17］Jones JA，Barbour JR，Lowry AS，et al.Spatiotemporal expression and localization of matrix metalloproteinas-9 in a murine model of thoracic aortic aneurysm.J Vasc Surg，2006，44(6):1314-1321.