張忠元，龍萍（1.武漢市第三醫(yī)院，武漢市 430060；.武鋼總醫(yī)院，武漢市 430080）

自2006年衛(wèi)生部進(jìn)行臨床藥師培訓(xùn)以來(lái)，全國(guó)許多三級(jí)綜合甲等醫(yī)院都已經(jīng)有了自己的專職臨床藥師參與到臨床查房和會(huì)診當(dāng)中。筆者作為抗感染專業(yè)的臨床藥師參與泌尿外科的日常查房及院內(nèi)感染患者的會(huì)診?，F(xiàn)將筆者會(huì)診的1例產(chǎn)后胎盤植入并感染，且反復(fù)發(fā)熱的病例的診治過(guò)程進(jìn)行總結(jié)分析，以期為臨床藥師開(kāi)展工作提供參考。

1 病例摘要

1.1 現(xiàn)病史

患者，女，29歲，于2010年9月10日順產(chǎn)，分娩順利，自訴有少許組織殘留（具體不詳），未經(jīng)清宮，自行出院。

2010年10月27日，開(kāi)始出現(xiàn)陰道出血，量少，伴下腹部隱痛，在門診抗感染治療1周，使用青霉素800萬(wàn)單位，qd，ivgtt+甲硝唑100mL，qd，ivgtt，腹痛稍微緩解。

2010年11月2日，開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，偶有咳嗽，最高體溫（T）40℃，無(wú)畏寒，無(wú)寒戰(zhàn)，自用“退熱栓”，能暫時(shí)控制，2010年11月9日就診，以“盆腔炎”收入院。

入院后體格檢查（PE）:T 36.1℃，脈搏（P）80次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）110/80mmHg（1mmHg＝133.322 Pa），神清語(yǔ)利，精神可，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，表情自如，步入病房，查體合作。心肺聽(tīng)診未聞及異常，腹平軟，全下腹無(wú)明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛。

專科檢查（PV）:外陰已婚經(jīng)產(chǎn)式，陰道暢，宮頸肥大，中度糜爛，見(jiàn)粉紅色分泌物自宮口流出，子宮平位，增大如孕3+月大小，活動(dòng)可，壓痛（±），雙附件未及明顯包塊及壓痛。

入院診斷:胎盤植入；盆腔炎。

1.2 診療經(jīng)過(guò)

2010年11月9日20∶00，患者入院，入院時(shí)T 36.1 ℃，24∶00左右T 38.9℃為當(dāng)日最高，給予雙氯滅痛栓后緩解。擬給予頭孢替唑鈉抗感染治療，由于皮試（+），改用克林霉素1.35 g，qd，ivgtt。

2010年11月10日，患者體溫波動(dòng)于37.2～39.2℃之間，取陰道分泌物行支原體培養(yǎng)、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)以及藥敏試驗(yàn)。于高熱時(shí)給予雙氯滅痛栓后緩解，抗感染治療方案不變。

2010年11月11日9∶00、14∶00、15∶00，連續(xù)3次查房。第1次查房，患者體溫正常，更換抗菌藥物，換用頭孢地嗪；第2次，T 40.8℃，患者畏寒、寒戰(zhàn)，不伴抽搐，無(wú)腹痛及陰道出血，行血培養(yǎng)，胸片示雙肺紋理增粗，請(qǐng)藥劑科、呼吸內(nèi)科會(huì)診；第3次，藥劑科、呼吸內(nèi)科會(huì)診，考慮給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉+甲硝唑或奧硝唑聯(lián)合抗感染，并盡早處理宮腔，關(guān)注前1日各項(xiàng)培養(yǎng)結(jié)果。

2010年11月12日15∶00，患者發(fā)熱，T 38.8 ℃，雙肺呼吸音粗，未聞及音，左下腹壓痛（+），退熱對(duì)癥治療。9∶00患者T 37.1℃，停用頭孢地嗪，改用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉+奧硝唑聯(lián)合抗感染治療，注意體溫變化及各項(xiàng)檢查結(jié)果回報(bào)。

2010年11月13日9∶00患者用藥后，日最高體溫較之前有所下降為T 38.3℃，當(dāng)日晨T 36.1℃，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為:大腸埃希菌。考慮到各方面原因，臨床藥師建議患者，在體溫逐漸控制較好的情況下轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院做清宮手術(shù)治療，手術(shù)后繼續(xù)抗感染治療，建議選擇的藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或者亞胺培南/西司他丁。

2 臨床藥師會(huì)診分析

2.1 對(duì)于發(fā)熱的分析

該患者從入院前的1周開(kāi)始發(fā)熱，自行給予抗菌藥物治療以及對(duì)癥的退熱治療后，體溫可以暫時(shí)恢復(fù)正常。來(lái)我院住院治療后，患者每日的體溫呈一日雙峰的狀態(tài)（在14∶00以及凌晨2∶00左右出現(xiàn)每日體溫的最高值），但是給予退熱和抗感染治療后可暫時(shí)緩解。首先，藥師通過(guò)詢問(wèn)生活史得知該患者在產(chǎn)后不到40 d時(shí)，在家進(jìn)行過(guò)坐?。黄浯?，臨床藥師從病歷得知患者可能有胎盤組織殘留宮腔；再次，患者自訴先出現(xiàn)腹痛、陰道出血約1周后繼而出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。通過(guò)以上3點(diǎn)，藥師基本可以確定，發(fā)熱的原因?yàn)閷m腔感染，而宮腔感染源于殘留的胎盤組織?；颊吣壳绑w溫控制不好，有從侵襲性感染向系統(tǒng)性感染發(fā)展的趨勢(shì)，但是，目前還無(wú)證據(jù)支持全身感染或者血行感染，因?yàn)槿绻蔷Y或者敗血癥患者的體溫應(yīng)該呈明顯的弛張熱，而該患者不是。通過(guò)以上分析，臨床藥師告知該患者有以下治療途徑:①調(diào)整抗菌藥物治療方案，同時(shí)服用米非司酮使殘留胎盤娩出；②調(diào)整抗菌藥物治療方案，待感染控制后，若胎盤仍然殘留，則必須通過(guò)手術(shù)清除宮腔殘余胎盤；③若抗菌藥物對(duì)于該患者的感染控制不好，必須在使用抗菌藥物的同時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)的干預(yù)，處理宮腔的殘留胎盤；④如果前3種方案都無(wú)法做到控制感染，那么必要時(shí)必須進(jìn)行子宮連同受累器官摘除，以防止感染的擴(kuò)散。有了正確的治療思路后，臨床藥師考慮調(diào)整現(xiàn)行的抗感染方案:①患者因?yàn)樵?jīng)產(chǎn)后坐浴，腸道的細(xì)菌可能通過(guò)浴缸進(jìn)入陰道，導(dǎo)致生殖道感染；②患者于入院后第2天進(jìn)行陰道分泌物培養(yǎng)，盡管藥師會(huì)診時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間還不到48 h，但是臨床藥師到細(xì)菌室查看培養(yǎng)皿，并請(qǐng)教微生物室的老師，憑經(jīng)驗(yàn)得知應(yīng)該是大腸埃希菌；③患者在此之前曾經(jīng)使用過(guò)青霉素類、第3代頭孢菌素類抗菌藥物，故應(yīng)該高度懷疑是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌；④患者胎盤殘留的可能性大，壞死組織在盆腔內(nèi)可能會(huì)累及附件以及卵巢，造成這些器官的積膿，最好合用抗厭氧菌的藥物，并可行B超檢查，明確以上推斷?；谝陨系姆治?，臨床藥師給予患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.5 g，q6h，ivgtt，合并甲硝唑100mL，q12h，ivgtt，抗感染治療。

2.2 對(duì)于其他藥物的分析

在此，臨床藥師提出對(duì)于縮宮素使用的一些觀點(diǎn):因?yàn)榛颊咦栽V，每次靜滴縮宮素都會(huì)腹痛，隨后就出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)。藥師分析最有可能的原因是縮宮素宮縮的同時(shí)子宮的血管也在收縮，導(dǎo)致血流加快，按照目前患者的狀況，很有可能導(dǎo)致細(xì)菌在血中加快傳播，同時(shí)也加快了抗菌藥物在感染部位的清除。故建議是否可以考慮停用該藥物，因?yàn)閮H僅通過(guò)縮宮素想將子宮內(nèi)殘留的胎盤娩出的可能性不大，所以在弊大于利的情況下建議停用該藥。

2.3 對(duì)于胎盤植入的藥物治療

對(duì)于該患者胎盤植入，可以使用米非司酮治療，用法為米非司酮75mg，po，qd或分50mg早晨空腹服，及25mg晚空腹服，連服6～15 d。其治療機(jī)制為[1]:米非司酮競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胎盤絨毛上的孕酮受體，阻斷孕酮作用，引起絨毛變性壞死，絨毛組織從子宮肌層剝離，或者直接作用于絨毛組織，誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)凋亡基因促進(jìn)絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞凋亡，并通過(guò)改變蛻膜組織局部淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞導(dǎo)致免疫微環(huán)境被破壞，引起滋養(yǎng)細(xì)胞變性壞死，從宮壁分離剝落甚至吸收。同時(shí)米非司酮通過(guò)阻斷孕酮對(duì)子宮肌層的孕酮受體作用，而引起子宮收縮，排除蛻變的胎盤組織。據(jù)報(bào)道[2]，80%以上的病例在治療停止1周內(nèi)陰道流血停止，其中胎盤植入病例可見(jiàn)有大塊壞死胎盤組織排出，并被病檢證實(shí)。全部病例在2周內(nèi)陰道流血停止，血絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）正常，B超檢查宮腔內(nèi)無(wú)組織殘留，為正常宮腔回聲。另有2009年鄭亮玉等對(duì)于37例米非司酮治療胎盤殘余的研究顯示[3]:米非司酮治療胎盤殘余的治愈率達(dá)64.9%，失敗僅3例，而且均為胎盤完全植入者。

3 臨床醫(yī)師對(duì)藥師意見(jiàn)的采納及效果

從實(shí)際的診療過(guò)程，臨床醫(yī)師基本接受了藥師調(diào)整的抗感染方案，只是將甲硝唑用奧硝唑代替。會(huì)診后，患者的體溫仍然控制不好，但是很明顯的是每日最高體溫已經(jīng)較之前明顯下降，說(shuō)明:（1）患者的抗感染方向正確；（2）僅僅靠用抗菌藥物達(dá)不到控制感染的目的，必須給予外科手術(shù)的干預(yù)。

患者轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院后，通過(guò)手術(shù)治療，并于手術(shù)后使用亞胺培南/西司他丁抗感染治療，同時(shí)使用米非司酮促進(jìn)胎盤組織娩出，半月后治愈。

4 討論

4.1 關(guān)于抗菌藥物的選擇

對(duì)于大腸埃希菌的治療，許多醫(yī)師一般都會(huì)選擇普通的第3代頭孢菌素，這個(gè)是沒(méi)有錯(cuò)誤的。但是醫(yī)師容易忽視的是產(chǎn)ESBLs（+）的大腸埃希菌，其產(chǎn)生的ESBLs將會(huì)分解第3代頭孢菌素使其難以達(dá)到抗菌效果，所以針對(duì)這類產(chǎn)ESBLs（+）革蘭陰性桿菌臨床藥師想到了3類抗菌藥物，即碳青霉烯類、頭霉素類、第3代頭孢/酶抑制劑。在會(huì)診時(shí)，之所以選擇頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是考慮到:首先，該藥物發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉的不良反應(yīng)幾率較碳青霉烯類藥小，這一點(diǎn)也正是臨床醫(yī)師容易忽視的問(wèn)題；其次，如果現(xiàn)在使用碳青霉烯類抗菌藥物，選藥級(jí)別過(guò)高，一旦控制不住，將無(wú)藥可用；最后，臨床藥師認(rèn)為在患者的感染病灶（殘留胎盤）未得到有效清除的情況下，僅僅通過(guò)抗菌藥物不可能完全控制感染，僅僅只能預(yù)防感染的進(jìn)一步發(fā)展。

4.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥學(xué)監(jiān)護(hù)是臨床醫(yī)師最容易忽視的地方，也是臨床藥師開(kāi)展工作最好的切入點(diǎn)，因?yàn)檫@可以減少醫(yī)師沒(méi)有考慮到的問(wèn)題，避免不必要的醫(yī)療糾紛。該患者使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉要進(jìn)行如下藥學(xué)監(jiān)護(hù):①抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉靜點(diǎn)后其副作用為腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐，給予雙歧三聯(lián)桿菌片4片，tid，予以預(yù)防。如在治療過(guò)程中發(fā)生與飲食及其他因素?zé)o關(guān)的稀便、水樣便，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行大便常規(guī)檢查。②頭孢哌酮導(dǎo)致的凝血障礙。曾有頭孢哌酮導(dǎo)致出血的報(bào)道[4]，其發(fā)生機(jī)制可能與頭孢哌酮分子中含有N-甲基硫基四氮唑側(cè)鏈有關(guān)，該結(jié)構(gòu)影響機(jī)體對(duì)維生素K的合成，引起體內(nèi)維生素K水平降低而導(dǎo)致凝血功能障礙。該患者入院前出現(xiàn)陰道出血，因此該患者使用頭孢哌酮需注意患者的出血傾向；與此同時(shí)，使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后消化道出血、便血的情況也有報(bào)道[5]，所以在使用此藥期間須監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）的變化，必要時(shí)合用維生素K1。③因?yàn)榛颊咛幵诓溉槠?，所以我們必須考慮藥物在乳汁中的濃度。有報(bào)道[6]，舒巴坦在產(chǎn)后婦女的藥動(dòng)學(xué)值與正常年輕男子和外科病人的值相似。提示在產(chǎn)后治療時(shí)，不需要調(diào)整舒巴坦的劑量，并表明相同的劑量方案在產(chǎn)后婦女中產(chǎn)生的血清濃度與健康人相似或稍低。舒巴坦排入母乳少（1.56μg·mL－1），這與頭孢哌酮相似（在靜脈注射2.0 g后為0.6μg·mL－1）。因此，在母親接受頭孢哌酮/舒巴坦治療時(shí)繼續(xù)給嬰兒喂奶可能對(duì)嬰兒是安全的。④雙硫侖樣反應(yīng)在注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的不良反應(yīng)中占較大比例，達(dá)22.73%[7]。故在應(yīng)用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉前應(yīng)該詢問(wèn)患者是否飲酒，并告知患者在使用過(guò)程中以及使用后的1周內(nèi)禁止飲酒。

4.3 關(guān)于臨床思維

在整個(gè)過(guò)程中，臨床藥師抗感染的思路是十分正確的，從感染源找起，再定位是局部感染還是系統(tǒng)感染抑或是全身感染；緊接著分析最有可能感染的病原學(xué)，開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療；最后，根據(jù)治療效果和臨床的病原學(xué)證據(jù)改變抗感染方案以及進(jìn)行必要的外科手術(shù)干預(yù)盡早清除感染灶。

5 結(jié)語(yǔ)

臨床藥師參與臨床藥物治療的基礎(chǔ)是臨床思維和對(duì)藥物特點(diǎn)的掌握，與臨床醫(yī)師的交流過(guò)程中不能只關(guān)注藥品，僅僅從藥物的角度和臨床醫(yī)師交流是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。臨床藥師會(huì)診時(shí)要通過(guò)醫(yī)師介紹病情、床邊問(wèn)診以及查看相應(yīng)的影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)患者有一個(gè)全面的了解后，再作出自己的會(huì)診意見(jiàn)并詳細(xì)對(duì)臨床醫(yī)師講解調(diào)整藥物治療方案的理由。例如該病例中，臨床藥師改變抗感染方案，就是通過(guò)問(wèn)診患者的生活史、通過(guò)詢問(wèn)細(xì)菌室的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果而做出的，這樣臨床醫(yī)師覺(jué)得更有說(shuō)服力，臨床藥師的會(huì)診意見(jiàn)才更容易被臨床醫(yī)師所接受。

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