李新明綜述,李輝華審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 330006)

高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李新明綜述,李輝華△審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 330006)

半胱氨酸;腦血管基底神經(jīng)節(jié)疾病;癡呆,血管性;肌萎縮側(cè)索硬化

由于對(duì)腦卒中后神經(jīng)功能損傷、血管性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化等疾病尚缺乏確實(shí)有效的治療措施,因此預(yù)防已知的腦血管疾病、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、肌萎縮側(cè)索硬化(camyotrophic lateral sclerosis,A LS)的危險(xiǎn)因素顯得尤為重要。腦血管病、血管性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化的患者,尤其是老年患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高非常常見。最近研究表明,高同型半胱氨酸(hyper homocysteine,HHcy)血癥是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)許多證據(jù)也提示HHcy與神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病如VD、ALS的發(fā)生和發(fā)展存在聯(lián)系。本文就 HHcy與上述疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HHcy與腦血管疾病

1969年Mccully在對(duì)遺傳性HHcy血癥的兒童進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)體循環(huán)中存在廣泛的動(dòng)脈血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化的病理表現(xiàn),并由此提出HHcy可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的學(xué)說。此后大量的研究發(fā)現(xiàn),HHcy與腦血管疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。近期的一項(xiàng)研究顯示HHcy是青年腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作患者腦缺血復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,是頸動(dòng)脈重度狹窄血栓形成的重要危險(xiǎn)因素[1]。

莊愛霞等[2]對(duì)405例缺血性腦血管病患者的Hcy水平與顱內(nèi)外血管狹窄的相關(guān)性研究結(jié)果顯示HHcy與顱內(nèi)外血管狹窄程度存在密切相關(guān)性。Wright等[3]對(duì)血漿Hcy水平與MRI腦白質(zhì)高信號(hào)體積的相關(guān)性進(jìn)行了研究。在校正人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn),Hcy水平升高與腦白質(zhì)高信號(hào)體積有關(guān),得出血漿Hcy水平升高是腦白質(zhì)損害的一種危險(xiǎn)因素。劉險(xiǎn)峰和張國(guó)華[4]通過測(cè)定100例缺血性腦白質(zhì)疏松癥患者空腹總同型半胱氨酸(total homocysteine,THcy)水平,結(jié)果顯示缺血性腦白質(zhì)疏松癥患者血漿THcy水平較正常對(duì)照組明顯升高,得出血漿THcy的升高與缺血性腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

目前,眾多研究顯示HHcy是腦血管病的危險(xiǎn)因素,輕、中度HHcy血癥大多通過補(bǔ)充葉酸、維生素B6、維生素 B12等制劑可以得到有效的矯正。因此,在腦卒中人群中廣泛開展血漿Hcy檢測(cè),并對(duì)HHcy血癥患者進(jìn)行補(bǔ)充葉酸、B族維生素治療可能成為臨床防治腦卒中的一種新手段。

2 HHcy與VD

任何引起腦血管病的因素都有可能導(dǎo)致VD。中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示,≥65歲人群中VD患病率,男性為1.4%,女性為1.2%,總患病率為1.3%[5]。近年來的一些研究表明,HH-cy可能是血管性認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

Wolter等[6]研究發(fā)現(xiàn),HHcy與認(rèn)知功能障礙之間呈正相關(guān),且通過6個(gè)月的復(fù)合維生素的補(bǔ)充,可以提高認(rèn)知功能評(píng)分。Sachdev[7]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可損傷大腦和導(dǎo)致神經(jīng)、精神異常,從而增加了VD的發(fā)病率。陳杭軍等[8]分組比較測(cè)定36例VD患者及36例健康老年人空腹血漿Hcy及血漿膽堿酯酶的濃度,發(fā)現(xiàn)VD患者血漿Hcy水平升高與VD發(fā)病有關(guān),高水平Hcy可能是VD的危險(xiǎn)因素之一。國(guó)外有大樣本流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),Hcy水平升高與認(rèn)知功能障礙有關(guān),表現(xiàn)在視空間技能、記憶、非文字記憶、信息處理速度等認(rèn)知領(lǐng)域[9-10]。

大量研究表明HHcy是VD的危險(xiǎn)因素,使認(rèn)知功能下降。目前尚未發(fā)現(xiàn)降低血漿Hcy水平能夠改善認(rèn)知功能障礙,對(duì)于降低Hcy水平能否有效防治VD需要進(jìn)一步研究。

3 HHcy與ALS

國(guó)外實(shí)驗(yàn)研究表明,Hcy升高可導(dǎo)致氧化應(yīng)激及DNA損傷[11]?；A(chǔ)研究也表明,HHcy介導(dǎo)的谷氨酸的興奮性毒性作用、鈣離子超載、自由基的毒性作用、線粒體功能異常是ALS前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的重要因素[12-13]。

王敏健等[14]采用斷面研究臨床及肌電圖檢查確診的ALS患者21例,40例健康者為對(duì)照組,檢測(cè)兩組受檢者 Hcy、葉酸、維生素 B12水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ALS組 Hcy水平[(17.65±11.23)μ mol/L]顯著高于對(duì)照組[(10.32±6.72)μ mol/L],ALS組葉酸水平[(9.52±2.57)ng/mL]明顯低于對(duì)照組[(13.56±3.23)ng/mL],維生素B12水平兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。得出Hcy水平升高與A LS密切相關(guān),可能參與了ALS的病理生理過程的結(jié)論。以上研究表明Hcy水平升高與ALS存在相關(guān)性。因此,在ALS患者中廣泛開展血漿Hcy檢測(cè),并對(duì)HHcy血癥患者采用干預(yù)措施降低Hcy水平可能成為臨床防治ALS的一種新手段。

4 HHcy血癥的干預(yù)措施

4.1 采用維生素防治HHcy血癥 補(bǔ)充葉酸、B族維生素促進(jìn)Hcy的代謝,降低血漿Hcy水平。采用維生素治療預(yù)防卒中試驗(yàn),對(duì)3 680例非致殘性腦梗死患者進(jìn)行兩年隨訪后發(fā)現(xiàn),葉酸、維生素B6、維生素B12可以有效降低患者血漿Hcy水平,但是并未降低卒中再發(fā)率。維生素E、維生素C亦可能有一定的治療作用,其機(jī)制可能與對(duì)抗 HHcy所造成的氧化應(yīng)激有關(guān)[15]。另一項(xiàng)更完善、更大規(guī)模的關(guān)于維生素預(yù)防卒中的試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

4.2 利用機(jī)體內(nèi)源性Hcy生物效應(yīng)拮抗劑防治HHcy血癥

機(jī)體本身具有強(qiáng)大的維持自身穩(wěn)定的能力,維持自穩(wěn)態(tài)的不同生物活性物質(zhì)彼此間處于動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系。蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物如S-腺苷 Hcy、Hcy、半胱氨酸、胱氨酸等,其終產(chǎn)物如?；撬?、硫化氫等,以及合成的谷胱甘肽、金屬硫蛋白(metallothionein,M T)等形成龐大的蛋氨酸代謝“家系”,各成員具有相對(duì)獨(dú)立的生物學(xué)效應(yīng),彼此間又相互作用形成復(fù)雜的“網(wǎng)絡(luò)”關(guān)系和動(dòng)態(tài)平衡。?；撬崾且环Nβ-氨基酸的亞環(huán)酸類似物,近期研究發(fā)現(xiàn)它是廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑,能拮抗Hcy引起的血管內(nèi)皮損傷而達(dá)到保護(hù)血管的作用。硫化氫亦可顯著拮抗Hcy對(duì)血管組織和心肌的氧化應(yīng)激性損傷,可能與硫化氫直接清除自由基的效應(yīng)有關(guān)。MT是蛋氨酸代謝循環(huán)中的衍生物,外源性給予MT可呈劑量依賴性地抑制Hcy引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,可能的機(jī)制為M T作為應(yīng)激蛋白,在組織損傷時(shí)高度表達(dá),通過其重金屬解毒、清除氧自由基、穩(wěn)定生物膜等作用拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。另有研究證實(shí),M T明顯抑制Hcy誘導(dǎo)的血管成纖維細(xì)胞增殖和膠原的合成與分泌,防治Hcy引起的血管平滑肌增殖,使血管阻力降低。

4.3 中醫(yī)治療HHcy血癥 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HHcy血癥病位在心、脾、胃、腎等臟腑,先天稟賦不足、后天精微物質(zhì)的缺乏是其主要病因,痰癖交阻是其發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[16]。痰濁阻滯血?dú)獾倪\(yùn)行,則易形成血癖;血癖阻滯則使津液停蓄化而為痰。痰癖相互搏結(jié)而導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積,造成HHcy和類似動(dòng)脈粥樣硬化的病變,引發(fā)中風(fēng)、冠心病等疾病。

張繼東等[17]對(duì)血漿Hcy與腦梗死嚴(yán)重程度及中醫(yī)證型關(guān)系做了進(jìn)一步的研究,表明腦梗死患者血漿Hcy水平明顯高于健康者,不同神經(jīng)功能缺損程度之間血漿Hcy水平差異顯著,且與腦梗死的嚴(yán)重程度一致。腦梗死各中醫(yī)證型血漿Hcy水平比較,中臟腑較中經(jīng)絡(luò)顯著升高,實(shí)證高于虛實(shí)夾雜證和虛證。從而進(jìn)一步證實(shí)血漿Hcy水平與腦梗死嚴(yán)重性呈正相關(guān),血瘀痰阻是導(dǎo)致腦梗死的病理基礎(chǔ)。

葛根素是葛根中的異黃酮成分,臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),葛根素可以降低缺血性腦卒中患者血漿Hcy水平,對(duì)抗Hcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞活性下降,對(duì)Hcy損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[18-19]。大蒜素具有明顯的降血壓、降血脂、清除氧自由基、抗血小板聚集、防治動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用。新近研究還發(fā)現(xiàn),大蒜素能明顯降低HHcy血癥大鼠血漿Hcy水平,可明顯減輕Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[20-21]。

5 展 望

目前認(rèn)為HHcy是腦血管病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,還可能是VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素并與ALS密切相關(guān),因此如何防治HHcy血癥顯得尤為重要,希望通過對(duì)HHcy血癥的治療,能夠減少和延緩心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率。對(duì)于基因研究是一個(gè)熱點(diǎn),其中研究最多的是亞甲基四氫葉酸還原酶C677T多態(tài)性,認(rèn)為677位C→T突變是導(dǎo)致Hcy升高的重要原因之一,677TT純合子基因型與多小動(dòng)脈閉塞性卒中相關(guān),但對(duì)于亞甲基四氫葉酸還原酶基因其他位點(diǎn)突變,如1298A→C對(duì)血漿Hcy的作用關(guān)系,胱硫醚B合成酶、蛋氨酸合成酶、蛋氨酸合成酶還原酶、甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性與心腦血管病的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。基因治療是一種新途徑,前景良好。中醫(yī)藥在防治HHcy血癥方面也有廣闊的前景,但其機(jī)制和作用有待深入研究。

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