謝輝晉綜述,杜遠(yuǎn)立審校

(1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院,湖北宜昌 443002;2.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院 443000)

骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子作用機(jī)制研究進(jìn)展

謝輝晉1綜述,杜遠(yuǎn)立2審校

(1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院,湖北宜昌 443002;2.湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院 443000)

骨關(guān)節(jié)炎;受體,細(xì)胞因子;作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種常見的慢性關(guān)節(jié)疾病,其主要病變是骨關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和繼發(fā)骨質(zhì)增生,涉及的組織主要包括滑膜組織、軟骨組織及軟骨下骨,具體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)表面形成骨贅、滑膜細(xì)胞反應(yīng)性增生、滑膜炎和關(guān)節(jié)間隙變窄等[1-2]。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因迄今為止尚不完全清楚,近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起重要作用,根據(jù)細(xì)胞來源和生物學(xué)特性可將其分為分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子兩類。正常情況下這兩類因子共同作用,可保持分解代謝與合成代謝的相對(duì)平衡,維護(hù)關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)和功能。但骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)細(xì)胞因子種類較多,作用機(jī)制復(fù)雜,且交互影響,是目前骨關(guān)節(jié)炎研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)及細(xì)胞因子的研究新進(jìn)展綜述如下。

1 分解性細(xì)胞因子

1.1 白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1) IL-1是一種激素樣多肽,可分為 IL-1α和IL-1β兩種亞型,IL-1β在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)制中起主要作用,是已經(jīng)證實(shí)的所有致病細(xì)胞因子中首要相關(guān)因子之一。IL-1對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用主要通過以下幾個(gè)方面實(shí)現(xiàn)。

1.1.1 對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的影響 MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶系,能降解幾乎所有的軟骨細(xì)胞外基質(zhì),使關(guān)節(jié)軟骨腫脹,最終破壞關(guān)節(jié)正常結(jié)構(gòu)。MMPs的組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs)是MMPs重要的特異性調(diào)節(jié)因子,它能抑制MMPs的活性,發(fā)揮保護(hù)軟骨基質(zhì)的作用。正常生理?xiàng)l件下,軟骨基質(zhì)的降解與合成之間保持動(dòng)態(tài)平衡。在骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中,IL-1通過刺激成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞,使患者關(guān)節(jié)各組織中MM Ps高表達(dá),與此同時(shí)TIM Ps表達(dá)下降,MM Ps/TIMPs正常比值失衡,導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)軟骨中細(xì)胞外基質(zhì)遭到破壞。骨關(guān)節(jié)炎軟骨中存在一種可使MMPs活性增加的物質(zhì),該物質(zhì)叫胞漿素原激活物(plasminogenal activator,PA),而PA又受胞漿素原激活物抑制物-1(plasminogenal activator inhibitor-1,PAI-1)的抑制調(diào)節(jié)[3]。IL-1可刺激 PA的分泌,并抑制 PAI-1的合成,故在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中高表達(dá)的IL-1促進(jìn)了MMPs的激活,進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)軟骨的破壞作用。由于軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中90%～95%的成分是Ⅱ型膠原,MMPs中基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)對(duì)裂解Ⅱ型膠原活性最強(qiáng),所以MM P-13在骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞過程中的作用尤為突出[4]。

1.1.2 對(duì)IL-1受體(IL-1R)的影響 IL-1與靶細(xì)胞上的IL-1R形成激素受體復(fù)合物,通過第二信使(cAMP/GTP)將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi),除干擾靶細(xì)胞正常生理活動(dòng)外,還使靶細(xì)胞表面IL-1R數(shù)量增多約兩倍,致使骨關(guān)節(jié)炎的滑膜、軟骨細(xì)胞對(duì)IL-1具有高度敏感性。IL-1R包括IL-1RⅠ、IL-1RⅡ兩種受體,IL-1要與IL-1RⅠ結(jié)合才能產(chǎn)生上述作用,但是 IL-1RⅡ與IL-1具有高親和力,Silvestri等[5]研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞缺乏IL-1RⅡmRNA表達(dá),故IL-1RⅡ在一定程度上可以抑制IL-1對(duì)靶細(xì)胞的作用。在IL-1家族中,還存在一種IL-1受體結(jié)合蛋白(IL-1Ra),它可以競爭性的結(jié)合IL-1R。其中,IL-1β與IL-1RⅠ的親和力最低,而IL-1Ra與IL-1RⅠ細(xì)胞表面的親和力最強(qiáng),且?guī)缀醪豢赡孓D(zhuǎn),因此IL-1Ra可抑制IL-1β產(chǎn)生的信號(hào)傳遞,是IL-1β有效的拮抗劑。由于細(xì)胞表面兩個(gè)IL-1R的跨膜區(qū)極易被蛋白酶降解,可釋放出可溶性IL-1受體(sIL-1R),sIL-1R可與IL-1結(jié)合,使IL-1RⅠ結(jié)合到的IL-1減少,所以sIL-1R也是一種有效的拮抗劑[6]。

1.1.3 對(duì)前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的影響PGE2是由活化磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)分解膜磷脂產(chǎn)生花生四烯酸氨基酸,在環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)和前列腺素E合成酶(prostaglandin E synthase,PGES)作用下形成的。其主要限速酶為COX,分為結(jié)構(gòu)型環(huán)氧化酶-1(cyclooxygenase-1,COX-1)和誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2),PGE2的產(chǎn)生主要由COX-2調(diào)節(jié)。IL-1通過誘導(dǎo)COX-2的過量表達(dá),使PGE2合成增加。PGE2通過細(xì)胞間環(huán)腺苷酸積累,直接誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡,增加破骨細(xì)胞形成,引起滑膜炎癥并參與軟骨下骨重塑[7]。反之,PGE2又可進(jìn)一步加強(qiáng)IL-1對(duì)軟骨的分解作用,使滑膜細(xì)胞與浸潤性炎性細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)。

1.1.4 對(duì)一氧化氮(NO)的影響 NO是由L-精氨酸經(jīng)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化生成的。IL-1可通過誘生型一氧化氮合酶(iNOS)使NO的合成增加。NO能通過減少Ⅱ型膠原α1鏈mRNA的表達(dá)而抑制Ⅱ型膠原的合成,并且激活MMPs,促使膠原降解和PGE升高,另外NO在軟骨細(xì)胞凋亡中起重要作用,可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡[8]。反之,NO還可促進(jìn)IL-1介導(dǎo)軟骨降解作用,減少軟骨細(xì)胞合成IL-1Ra,影響基質(zhì)生物合成。

1.1.5 對(duì)軟骨的直接影響 IL-1對(duì)關(guān)節(jié)炎軟骨的影響主要是通過作用于軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)兩方面來實(shí)現(xiàn)的。在正常人體的關(guān)節(jié)軟骨組織中,雖然軟骨細(xì)胞所占比例較少,但卻是維持軟骨形態(tài)功能的框架,是維持軟骨基質(zhì)穩(wěn)定的基礎(chǔ)。所以軟骨細(xì)胞功能的異常是軟骨組織破壞的開始和關(guān)鍵。由于骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細(xì)胞表面有高水平的IL-1R,使軟骨細(xì)胞對(duì)IL-1具有高親和力,由于IL-1長時(shí)間對(duì)軟骨細(xì)胞的作用致使軟骨細(xì)胞出現(xiàn)所謂的“反分化”現(xiàn)象,即軟骨細(xì)胞合成Ⅱ型膠原減少或合成的Ⅱ型膠原的性質(zhì)改變,更易被MMPs消化,同時(shí)其他類型的膠原表達(dá)增加[9]。IL-1還可促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡,在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中,IL-1β在調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮了重要作用,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞出現(xiàn)異常的凋亡現(xiàn)象,并比正常軟骨細(xì)胞凋亡的發(fā)生率高。IL-1對(duì)軟骨基質(zhì)的影響主要是軟骨細(xì)胞功能紊亂的結(jié)果,軟骨細(xì)胞基質(zhì)缺損和軟骨的生物力學(xué)改變,使其對(duì)軟骨細(xì)胞的保護(hù)與營養(yǎng)作用減弱。同時(shí)軟骨細(xì)胞降解產(chǎn)生的糖蛋白、膠原和大分子物質(zhì)被釋放到滑液中引起免疫應(yīng)答和滑膜炎癥,促進(jìn)IL-1釋放增加,刺激軟骨細(xì)胞分泌更多的MMPs,引起更大的軟骨破壞,形成惡性循環(huán),最后表現(xiàn)為軟骨組織的退行性變。

1.1.6 對(duì)滑膜的直接影響 在骨關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞中,大多數(shù)都伴有不同程度的炎癥,這是多種因素產(chǎn)生的繼發(fā)性改變,IL-1可使單核細(xì)胞浸潤、纖維素滲出,導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥。IL-1主要由滑膜的襯里層細(xì)胞分泌,骨關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中IL-1表達(dá)十分活躍,刺激滑膜增生,產(chǎn)生膠原酶及PGE2,增加溶質(zhì)素分泌,促進(jìn)滑膜細(xì)胞黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá),使滑膜炎癥反應(yīng)加重。

1.2 腫瘤壞死 因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)TNF-α是軟骨基質(zhì)降解的重要介質(zhì),并且在滑膜炎癥中起重要作用。在滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的表面存在TNF-α受體Ⅰ(TNF-RⅠ)和 TNF-α受體Ⅱ(TNF-RⅡ)兩種受體,骨關(guān)節(jié)炎時(shí)TNF-RⅠ表達(dá)明顯上調(diào)。在細(xì)胞外存在兩種可溶性的受體,即sTNF-RⅠ和sTNF-RⅡ,高濃度的sTNF-R與細(xì)胞表面TNF-α受體競爭結(jié)合 TNF-α,從而抑制 TNF-α破壞軟骨。TNF-α通過與TNF-RⅠ結(jié)合誘導(dǎo)COX-2,激活多型棱細(xì)胞,刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生PGE,誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生過氧化反應(yīng),增加骨、軟骨的破壞[10]。TNF-α和 IL-1一樣通過誘導(dǎo) MM Ps產(chǎn)生,抑制軟骨基質(zhì)合成[11]。TNF-α還具有促滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞增值作用,能增強(qiáng)滑膜細(xì)胞RNA的表達(dá)功能,而使滑膜組織纖維性變及滑液中細(xì)胞因子水平異常升高,從而改變關(guān)節(jié)的力學(xué)特征和軟骨細(xì)胞的生活微環(huán)境。在骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨中,TNF-α通過激活破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收的同時(shí),通過成骨細(xì)胞介導(dǎo),抑制成骨細(xì)胞合成Ⅰ型膠原,抑制骨形成和鈣化,同時(shí)TNF-α還可誘發(fā)骨母細(xì)胞產(chǎn)生一種破骨細(xì)胞活化因子,促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收,進(jìn)一步加劇對(duì)軟骨下骨的破壞。

1.3 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6) IL-6是單核吞噬細(xì)胞等在IL-1、TNF-α等誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,具有典型的多能性。在骨關(guān)節(jié)炎的全層軟骨及滑膜中IL-6均呈現(xiàn)過量表達(dá)[12]。IL-6與 IL-1、TNF-α等因子不同的是,它本身對(duì)MMPs、PGE和滑膜基質(zhì)并沒有直接的作用,IL-6通過激活滑膜內(nèi)B淋巴細(xì)胞,引起自身免疫應(yīng)答,產(chǎn)生滑膜的炎性反應(yīng)[13]。IL-6作用于B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞,通過自分泌形式作用于軟骨細(xì)胞,影響軟骨細(xì)胞的正常增殖。IL-6還可使軟骨細(xì)胞表面分布的TNF-α受體密度增大,使靶細(xì)胞對(duì) TNF-α具有高敏感性,加劇 TNF-α對(duì)靶細(xì)胞的損傷。IL-1通過IL-6介導(dǎo),抑制軟骨糖蛋白的合成,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞和基質(zhì)降解[14]。但是有研究發(fā)現(xiàn),IL-6可刺激TIMPs的產(chǎn)生,所以IL-6具有一定的保護(hù)軟骨組織的作用[15]。但I(xiàn)L-6對(duì)滑膜及軟骨的影響還是以分解作用為主。

1.4 白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17) IL-17作為一種前炎癥細(xì)胞因子,與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)可溶性IL-17受體(sIL-17R)可競爭性結(jié)合 IL-17,減輕自身免疫反映,減少IL-6和Ⅰ型膠原降解標(biāo)志物的釋放。IL-17/IL-17R在骨關(guān)節(jié)炎中細(xì)胞因子失衡和結(jié)締組織重構(gòu)方面起重要作用。IL-17具體通過以下幾個(gè)方面參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展:(1)刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表達(dá)炎癥因子如IL-26、IL-28和巨噬細(xì)胞炎癥 蛋 白-23α(macrophage inflammatory protein-23α,MIP-23α);(2)增加關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞iNOS的表達(dá)和NO的產(chǎn)量;(3)刺激軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 MMP-2、MMP-13、MMP-21,促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解;(4)與TNF-α或 IL-10協(xié)同作用增加軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞PGE2的合成,上調(diào)COX-2的表達(dá)。

1.5 白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18) IL-18屬于IL-1家族成員之一,IL-18與IL-1有著極為相似的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,IL-1R相關(guān)蛋白也是IL-18的受體之一。骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中IL-18明顯高于健康者,提示IL-18在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。IL-18作用主要是通過誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ(IFN-γ)和粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)細(xì)胞增殖和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞作用。IL-18在關(guān)節(jié)滑膜滑液中通過直接接觸T淋巴細(xì)胞使單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α和IL-1β增加,反過來 TNF-α又能刺激IL-18在滑膜細(xì)胞中過度表達(dá),形成惡性循環(huán)。IL-18誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-γ在關(guān)節(jié)液中能顯著刺激IL-1、IL-6、NO和PGE2表達(dá),抑制蛋白聚糖前列腺素產(chǎn)生,使IL-8和IL-10表達(dá)下降。IL-18也可刺激軟骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MM P-1、MMP-3和 MMP-13。

2 合成性細(xì)胞因子

2.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β ,TGF-β)TGF-β主要參與及控制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、修飾以及成分的改變,細(xì)胞黏附和細(xì)胞間的反應(yīng)等[16]。TGF-β具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑性和促進(jìn)基質(zhì)鈣化的作用,不僅能夠促進(jìn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅹ型膠原,蛋白多糖等成分合成,還能通過促進(jìn)骨黏連蛋白(osteonectin)和骨橋素及堿性磷酸酶(alkaline phos-phatase,ALP)而使基質(zhì)鈣化作用大大增強(qiáng)[17]。TGF-β在軟骨細(xì)胞發(fā)育的不同階段起著不同的作用,它能促進(jìn)未分化和分化早期的軟骨細(xì)胞DNA復(fù)制,從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的合成;對(duì)分化末期的軟骨細(xì)胞,TGF-β則抑制其分化并抑制軟骨基質(zhì)的合成和鈣化,增加某些降解酶抑制因子的合成。TGF-β可增加 PAI-1和 TIMP-1、TIMP-3的合成,抑制ALP活性。這種對(duì)抑制因子合成的上調(diào)作用和對(duì)蛋白酶的下調(diào)作用,進(jìn)一步增加了由 TGF-β誘導(dǎo)的基質(zhì)蛋白質(zhì)的積聚[18]。另外,TGF-β還可增加 IL-1Ra的表達(dá),減少 IL-1R的表達(dá)。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的早、中期,由于軟骨細(xì)胞產(chǎn)生了大量的MMPs,激活了 TGF-β的產(chǎn)生,存在高水平的 TGF-β,能在一定程度上自我修復(fù),隨著軟骨細(xì)胞功能的破壞,導(dǎo)致TGF-β表達(dá)異常,致使 TGF-β含量很低,不能完全保護(hù)軟骨組織[19]。2.2 胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor,IGF)IGF-1是調(diào)節(jié)軟骨蛋白聚糖合成最重要的生長因子,是軟骨合成的介質(zhì),它能與軟骨細(xì)胞膜上的IGF-1受體結(jié)合,以旁分泌和自分泌的方式起作用,增加蛋白多糖的合成,促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及軟骨基質(zhì)合成代謝,抑制軟骨基質(zhì)降解,保持軟骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[20]。Ⅱ型膠原的合成被證實(shí)系IGF-1刺激所致。當(dāng)軟骨遭受破壞時(shí),基質(zhì)蛋白溶解,MMPs激活,從而使IGF-1得以活化,在IGF-1作用下,大部分軟骨細(xì)胞進(jìn)入G1期,加快了mRNA的轉(zhuǎn)錄和各種蛋白質(zhì)的翻譯合成及各種細(xì)胞器的組裝。IGF-1可以抑制由IL-1和纖維結(jié)合誘導(dǎo)的MM P-13的表達(dá),而可以限制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解。在單層培養(yǎng)條件下,IGF-1能與其他因子協(xié)同作用,放大TGF-β對(duì)軟骨細(xì)胞的作用。骨關(guān)節(jié)炎時(shí),血清中 IGF-1濃度低而軟骨中 IGF-1和IGF-1 mRNA濃度高,但同時(shí)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(Insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)數(shù)量也增加,IGFBP可存在于軟骨細(xì)胞表面與IGF-1受體結(jié)合,它們阻礙了IGF-1和軟骨細(xì)胞上受體的結(jié)合,使軟骨細(xì)胞對(duì)IGF-1敏感性下降,對(duì)基質(zhì)的修復(fù)能力降低。因此,骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的基礎(chǔ)可認(rèn)為是與IGF系統(tǒng)的紊亂有關(guān)。

2.3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)BMP家族是一組酸性多糖蛋白復(fù)合物,屬于TGF-β基因超家族成員,其中BMP-2與BMP-7在維持關(guān)節(jié)軟骨的形成以及在軟骨受損后的修復(fù)過程中起重要作用[21]。Merrihew等[22]觀察了正常、退化和骨關(guān)節(jié)炎3種情況下,軟骨中自體蛋白數(shù)量和質(zhì)量的變化。發(fā)現(xiàn)正常軟骨中,BMP-7 mRNA和蛋白的表達(dá)都是最高的,隨軟骨退化程度的增加,BM P-7 mRNA和蛋白的表達(dá)逐漸下調(diào)[23]。BMPs在軟骨膜及骨膜的表達(dá)有助于保持軟骨母細(xì)胞和骨母細(xì)胞的數(shù)量,滿足繼續(xù)生長和生命過程中骨骼的修復(fù)需要[24]。BMP-7較IGF-1具有更強(qiáng)的刺激蛋白多糖合成的能力,同時(shí)成比例促進(jìn)膠原合成。目前研究證實(shí)BMP還能刺激軟骨合成代謝,增強(qiáng) TGF-β、IGF-1、TIM Ps的表達(dá),又能有效抑制分解代謝,降低IL-1、IL-6等的表達(dá)。

3 小 結(jié)

綜上所述,骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是由多種因素和各類因子在關(guān)節(jié)不同部位共同作用的結(jié)果。各種因子之間存在一定的交叉性作用機(jī)制。在研究骨關(guān)節(jié)炎時(shí),要將其看作一個(gè)即獨(dú)立又相互聯(lián)系的整體,全面把握各類誘發(fā)因素及致病因子,從復(fù)雜的相互作用中找出規(guī)律,抓住各種因子間的主要矛盾。近年來對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的研究已深入至基因和蛋白水平,基因治療的運(yùn)用使調(diào)控各類細(xì)胞因子成為可能,人為同時(shí)干預(yù)多個(gè)細(xì)胞因子是今后研究的主要突破口。

[1]Brouwer GM,Vantol AW,Bergink AP,et al.Association between valgus and varus alignment and the development and progression of radiographic osteoarthritis of the knee[J].Arthritis Rheum,2007,56(4):1204-1211.

[2]Forsey RW,Fisher J,Thompson J,et al.The effect of hyaluronic acid and phospholipids based lubricants on friction within a human cartilage damage model[J].Biomaterials,2006,27(26):45-47.

[3]Fujita Y,Shiomi T,Yanagimoto S,et al.Tetraspanin CD151 is expressed in osteoarthritic cartilage and is involved in pericellular activation of pro-matrix metalloproteinase 7 in osteoarthritic chondrocytes[J].Arthritis Rheum,2007,54(10):3233-3244.

[4]Xiao R,Dong Q.Expression of MMP-13 in the Synoviocyte of osteoarthritis in human[J].Suzhou University Med Sci,2006,26(5):815.

[5]Silvestri T,Pullstelli L,Dolzani P,et al.In vivo expression of inflammatory cytokine receptors in the joint compartments of patients with arthritis[J].Rheumatol Ina,2006,26(4):360-368.

[6]Galich AL,Domiciano DS,Fuller R,et al.Osteoarthritis:can anti-cytokine therapy play a role in treatment[J].Clin Rheumatol,2010,29(5):451-460.

[7]Kwan Tat S,Pelletier JP,Lajeunesse D,et al.The diff erential expression of osteoprotegerin(OPG)and receptor activator of nuclear factor kappa B ligand(RANK L)in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts is an indicator of the metabolic state of these disease cells[J].Clin Exp Rheumatol,2008,26(2):295-304.

[8]Legendre F,Baugé C,Roche R,et al.Chondroitin sulfate modulation of matrix and inflammatory gene expression in IL-1 beta-stimulated chondrocytes— — study in hypoxic alginate bead cultures[J].Osteoarthritis and Cartilage,2008,16(1):105-114.

[9]Raymond L,Eck S,Hays E,et al.RelA is required for IL-1 beta stimulation of Matrix Metalloproteinase 1 expression in chondrocytes[J].Osteoarthritis and Cartilage,2007,15(4):431.

[10]Mahmoud R,Nehal A,Fathi B,et al.Alterations of the CD4+,CD8+T cell subsets,interleukins-1β,IL-10,IL-17,tumor necrosis factor-αand soluble intercellular adhesion molecule-1 in rheumatoid arthritis and osteoarthritis:preliminary observations[J].Pathol Oncol Res,2008,14(3):321-328.

[11]Lope-Armada M J,Carames B,Lires-Dean M.Cytokines,tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta,differentially regulate apoptosis in osteoarthritis cultured human chondrocytes[J].Osteoarthritis and Cartilage,2006,14(7):660-667.

[12]Bjornsson GL,Thorsteinsson L,Gudmundsson KO,et al.Inflammatory cytokines in relation to adrenal response following total hip replacement[J].Scand Immunol,2007,65(1):99-104.

[13]Sakao K,Takahashi KA,M azda O,et al.Enhanced expression of interleukin-6,matrix metalloproteinase-13,and receptor activator of NF-kappa B ligand in cells derived from osteoarthritic subchondral bone[J].Orthop Sci,2008,13(3):202-210.

[14]Doss F,Menard J,Hauschild M,et al.Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells[J].Scand J Rheumatol,2007,36(2):136-143.

[15]Sakao K,Kenji A.Takahashi YA,et al.Osteoblasts derived from osteophytes produce interleukin-6,interleukin-8,and matrix metalloproteinase-13 in osteoarthritis[J].J Bone Miner Metab,2009,27(4):412-423.

[16]張華,倪衛(wèi)東.轉(zhuǎn)化生長因子-β與骨折愈合[J].重慶醫(yī)學(xué),2008,37(16):1853-1856.

[17]Sakimura K,Matsumoto T,Miyamoto C,et al.Effects of insulin-like growth factor I on transforming growth factor beta1 induced chondrogenesis of synovium-derived mesenchymal stem cells cultrued in a polyglycolic acid scaffold[J].Celles Tissues Organs,2006,183(2):55-61.

[18]T suritani K,Takeda J,Sakagami J,et al.Cytokine receptor-like factor 1 is highly expressed in damaged human knee osteoarthritic cartilage and involved in osteoarthritis downstream of TGF-β[J].Calcif Tissue Int,2010,86(1):47-57.

[19]Roman-Blas JA,Stokes DG,Jimenez SA.Modulation of TGF-beta signaling by proinflammatory cytokines in articular chondrocytes[J].Osteoarthritis and Cartilage,2007:27(12):1367-1377.

[20]Nixon AJ,Brower-Toland BD,Bent SJ,et al.Genetic modification of chondrocytes with insulin-like growth factor-1 enhances cartilage healing in an equine model[J].Clin Orthop,2007,379:201-203.

[21]Wozney JM,Rosen V.Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene family in bone formation and repair[J].Clin Orthop,2005,346(13):26-37.

[22]Merrihew C,Kumar B,Heretis K,et al.Alterations in endogenous osteogenic protein-1 with degeneration of human articular cartilage[J].Orthop Res,2003,21(5):899-907.

[23]Nakase T,Miyaji T,Tomita T,et al.Localization of bone morphogenetic protein-2 in human osteoarthritis cartilage and osteophyte[J].Osteoarthritis and Cartilage,2006,11(36):278-284.

[24]Cook SD,Wolfe MW,Sulkeld SC,et al.Recombinant human osteogenetic protein-1(rhOP-1)heals segmental defects in nonhuman primutes[J].Bone Joint Surg,2007,77(21):734-750.

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.04.041

A

1671-8348(2011)04-0395-04

2010-03-10

2010-09-28)

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