陸海歐 綜述，石 理 審校

(暨南大學附屬第三醫(yī)院 珠海市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 珠海 519000)

他汀類藥物又稱HMG-CoA還原酶抑制劑，是一類公認的有效的降脂藥，近年研究發(fā)現(xiàn)他汀還有許多降脂以外的多效性作用。研究表明他汀類藥物對腎臟有保護效應，可以減少對比劑腎病的發(fā)生，這種作用獨立于降脂之外，可能與其改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗血栓、降低內(nèi)分泌功能等有關。本文就他汀類藥物對對比劑腎損傷的保護機制及相關臨床研究做一綜述。

1 改善內(nèi)皮功能

對比劑誘發(fā)的腎臟血管收縮現(xiàn)在被認為是造影劑所致腎損害的最可能的原因之一[1]。在對比劑引起腎臟血流動力學變化，多種物質(zhì)介導了這一變化過程，其中縮血管物質(zhì)(腎素血管緊張素、內(nèi)皮素等)和舒血管物質(zhì)(NO和腺苷等)的失衡，尤其是內(nèi)皮素和一氧化氮(NO)在對比劑腎病的發(fā)病中起了重要作用。他汀類藥物能改善內(nèi)皮細胞通透性，減少O2-合成，抑制多肽-內(nèi)皮素-1(ET-1)的生成，減少腎臟血管收縮造成的腎臟損害，這可能通過他汀對類異戊二烯的生成來調(diào)節(jié)。內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)對腎臟有保護作用：改善腎血流動力學，參與維持正常腎臟腎血漿流量和腎小球濾過率，抑制炎癥細胞浸潤和延緩間質(zhì)纖維化，同時抑制系膜組織增生和腎組織內(nèi)血栓形成。注射對比劑后腎髓質(zhì)缺血缺氧，內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性降低，NO合成減少，導致內(nèi)皮功能紊亂，進一步加重腎臟缺血損傷。他汀作為一種潛在的保護劑，可顯著改善內(nèi)皮功能，其作用是獨立于有效的控制膽固醇水平之外的，且這一作用更為迅速。他汀在抑制膽固醇合成過程中，同時抑制了類異戊二烯中間產(chǎn)物法尼基焦磷酸酯(FPP)和焦磷酸香葉酯(GGPP)的合成，F(xiàn)PP、GGPP是Ras低分子量GTP酶超家族成員Rho蛋白的重要組成成分，Rho/Rho激酶通過一系列作用可使eNOS穩(wěn)定性下降。研究證明阿托伐他汀能通過減少Rho的活性、增加eNOS的表達而增加NO[2]，從而改善內(nèi)皮功能，擴張血管，減輕腎臟缺血性損傷。另外，他汀類藥物能夠增加熱休克蛋白90，而熱休克蛋白90可長期促eNOS的活性，穩(wěn)定eNOS-mRNA[3]，增加NO。腫瘤壞死因子-α (TNF-α)能導致內(nèi)皮細胞NO表達下調(diào)，他汀能通過抑制類異戊二烯化合物的合成來對抗TNF-α，增加NO表達，通過改善內(nèi)皮功能，擴張血管，減輕對比劑腎損傷。

2 抗炎作用

對比劑可通過氧自由基、促炎癥因子、補體激活作用介導對腎小管的直接損傷[4]。研究表明冠脈介入診治中患者體內(nèi)高敏C反應蛋白(hs-CRP)的升高與對比劑腎病的發(fā)生有顯著相關性[5]。有研究顯示阿托伐他汀能抑制hs-CRP，與劑量相關，大劑量的阿托伐他汀能更進一步的顯著減少hs-CRP[6]，從而通過抑制C反應蛋白介導的趨化因子的分泌、細胞粘附分子的上調(diào)和趨化作用而發(fā)揮抗炎作用，這種作用獨立于血脂的變化之外，很大部分可能是繼發(fā)于甲羥戊酸通路的中間產(chǎn)物甲羥戊酸和異戊烯類生物合成減少。另有研究顯示CRP可以通過減少培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中eNOS的表達損害內(nèi)皮功能[7]，而他汀類可以減少CRP，一方面減輕炎癥反應，另一方面可以阻止eNOS的下調(diào)，改善內(nèi)皮功能，減少對比劑對腎臟的損傷。核因子κB(NF-κB)是炎癥和免疫反應中多種基因轉(zhuǎn)錄的關鍵調(diào)節(jié)因子，TNF-α可以誘導NF-κB活性增強。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能對抗TNF-α這種作用，降低NF-κB活性，并阻止NF-κBp65亞基的核轉(zhuǎn)位，提示其主要通過抑制PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸，蘇氨酸激酶)信號通路而達到上述效果[8]。在對缺血再灌注腎損傷大鼠的研究中，缺血再灌注組NF-κB活性顯著上調(diào)，而假手術組大鼠只有輕微的激活，該研究發(fā)現(xiàn)他汀能抑制NF-κB活性，并且呈時間依賴性，在缺血再灌注前3 d開始使用他汀比提前2 d使用他汀能更有效的降低NF-κB活性[9]。Gueler等[9]在腎臟缺血再灌注損傷的動物模型研究中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀預處理3 d可改善損傷腎的GFR及PHA清除率，并抑制單核巨噬細胞浸潤及下調(diào)粘附分子如血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、NF-κB的表達等。有研究指出，西立伐他汀能改善缺血再灌注損傷大鼠的腎功能、存活率及腎小管損傷，其可能機制就是通過增加抗炎因子IL-6來減少炎癥反應[10]。

3 抗氧化應激

氧化應激在對比劑腎病中起了重要作用，自由基造成腎小管細胞的損傷甚至壞死，最終發(fā)展為對比劑腎病。另外，研究還發(fā)現(xiàn)對比劑減弱了腎皮質(zhì)抗過氧化氫酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性[11]，也可導致氧自由基的產(chǎn)生增加，引起腎臟損傷。NADPH氧化酶是中性粒細胞和血管系統(tǒng)中的活性氧的主要來源，在缺血性損害和動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮了重要作用。他汀類藥物可以減少氧自由基的產(chǎn)生，具有抗氧化的作用，這可能與它阻止NADPH氧化酶的活化有關[12]。有報道他汀類藥物可減少NADPH氧化酶亞基表達，從而增加抗氧化酶發(fā)揮其細胞內(nèi)抗氧化作用，減少氧自由基產(chǎn)生或直接清除機體產(chǎn)生的氧自由基，增強機體的抗氧化能力[13]。

4 其他作用

有報道稱造影劑對血液流變學有復雜作用，包括增加全血黏性、降低血細胞比容、減少紅細胞變形、增加血流抵抗力等，從而引起腎臟損傷[14]。他汀類藥物有抗血小板和抗血栓的作用。研究表明，他汀類藥物通過增加NO的生物學活性而產(chǎn)生間接抑制血小板聚集作用。阿托伐他汀能獨立于降脂作用外直接降低血小板活性。而且，他汀類藥物能降低氧化應激標記物8-異前列腺素F-2α水平，通過其抗氧化作用而抑制血小板聚集。他汀類藥物抗血栓作用的機制涉及到抑制細胞Rho/Rho激酶并活化絲氨酶/蘇氨酸激酶。在宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)患者體內(nèi)檢出IgM抗體，提示可能有免疫機制參與。對比劑為過敏原，抗原產(chǎn)生相應抗體，引起全身變態(tài)反應及腎臟的免疫炎性反應，導致CIN。他汀具有免疫調(diào)節(jié)作用，這可能通過其對炎癥途徑的影響而實現(xiàn)。另外，他汀類藥物能夠影響細胞的增殖與凋亡之間的平衡，阻止細胞的增殖，促進凋亡，從而減輕腎損傷。

5 他汀對對比劑腎損傷保護作用的臨床循證醫(yī)學研究

一項前瞻性多中心研究中，28 871名行冠脈介入術的患者中38%(n=10831)在術前服用了他汀，62%(n=18 040)術前未服用他汀，結(jié)果顯示他汀組對比劑腎病的發(fā)生率遠低于非他汀組(4.37%vs 5.93%，P＜0.0001)，其中需透析的患者他汀組也遠遠低于非他汀組(0.32%vs 0.49%，P=0.03)。多變量分析顯示，他汀類藥物的使用伴隨著對比劑腎病的顯著減少(OR，0.87；95%CI，0.77～0.99，P=0.03)。該研究還發(fā)現(xiàn)，是否使用他汀是對比劑腎病發(fā)生的獨立危險預測指標[15]。Patti等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)前使用他汀預治療可預防對比劑腎病的發(fā)生并改善患者的長期預后，和其他因素相比，他汀治療是唯一降低CIN發(fā)生的因素。另一項研究表明，有心血管疾病和腎功能衰竭的患者，術前長期服用普伐他汀可以減少對比劑腎病的發(fā)生，這可能更得益于它降脂以外的多效性作用，Logistic回歸分析表明普伐他汀治療、術前血肌酐、對比劑容量與發(fā)生對比劑腎病風險的降低獨立相關[17]。對急診PCI患者的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)[18]，發(fā)生CIN的患者中，他汀的使用率顯著低于未發(fā)生CIN的患者，而使用他汀的患者CIN的發(fā)生率顯著低于未使用他汀的患者(7.1%vs 20.6%，P＜0.01)。研究也證明，冠脈介入治療前使用強化的辛伐他汀劑量(80 mg/d)治療比普通劑量(20 mg/d)可更顯著改善患者的腎臟功能，減少急性對比劑損傷的發(fā)生，表明其作用是劑量相關性的[19]。

綜上所述，他汀類藥物可以減少對比劑腎病的發(fā)生，對對比劑急性腎損傷有保護作用，這可能與其改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應激、抗血小板等非降脂作用有關，目前確切的機制還不明確，有待進一步研究。

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