喬 穎 曹歆軼 盛建華

·病例報告/Case RePort·

對抗精神病藥不良反應(yīng)敏感者1例

喬 穎 曹歆軼 盛建華

1 病例簡介

患者，女，18歲，因“猜疑、耳聞人語4月，加重1周，總病程7年”第2次住院。患者2003年3月起病，表現(xiàn)為猜疑被害，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，診斷精神分裂癥，予以氯氮平治療，最高劑量為125 mg/d,用藥后第4周出現(xiàn)粒細(xì)胞下降（白細(xì)胞2.7×109/L,中性粒細(xì)胞1.24×109/L）,而自動出院。此后患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診換用其他抗精神病藥，均在小劑量（氟哌啶醇2 mg/d,奮乃靜8 mg/d,利培酮2 mg/d,阿立哌唑5 mg/d）時就出現(xiàn)肢體扭轉(zhuǎn)，以上藥物從服用至出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)的時間家人無法提供。2003年6月因出現(xiàn)消極行為，而首次住上海精神衛(wèi)生中心院，診斷精神分裂癥，予以氯丙嗪治療。患者在住院期間服用氯丙嗪兩周（200 mg/d）時出現(xiàn)肢體肌張力增高、舌頭打轉(zhuǎn)，予以苯海索治療，但以上癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn)，并在出院后持續(xù)存在。出院后患者曾在門診多次調(diào)整藥物，但錐體外系不良反應(yīng)依舊明顯，精神癥狀也時有波動。2006年9月?lián)Q用喹硫平后錐體外系副反應(yīng)改善，喹硫平劑量從100 mg/d逐漸調(diào)整至500 mg/d,此后較長的一段時間患者持續(xù)服用喹硫平500 mg/d,精神癥狀相對平穩(wěn)。2009年12月受驚嚇后癥狀反復(fù)，并有消極行為，故再次住院。既往史：2003年6月右跟骨骨折，曾有白細(xì)胞下降史。個人史：性格內(nèi)向。家族史：陰性。入院精神檢查：意識清，接觸被動，存在言語性幻聽、被害妄想，情緒低落，存在消極觀念，智能正常，自知力欠缺。入院時輔助檢查：心電圖、血常規(guī)、腦電圖等未見重大異常。入院診斷：精神分裂癥。治療經(jīng)過：2010年3月24日起予以喹硫平600 mg/d、帕利哌酮緩釋片3 mg/d治療；但3月29日家屬看了帕利哌酮緩釋片的說明書該藥可能會導(dǎo)致錐體外系不良反應(yīng)后堅決要求換藥，故4月1日停用帕利哌酮緩釋片并減少喹硫平劑量至400 mg/d,同時增加奧氮平5 mg/d；4月4日喹硫平劑量為200 mg/d,奧氮平劑量為10 mg/d。4月6日患者幻聽消失，妄想減輕，但開始出現(xiàn)手指輕微震顫以及粒細(xì)胞下降（白細(xì)胞3.3×109/L,中性粒細(xì)胞1.54×109/L）,遂予以苯海索對抗錐體外系不良反應(yīng)并加用利血生升白細(xì)胞。4月7日患者出現(xiàn)肢體扭轉(zhuǎn)、軀干傾斜，并自覺焦慮，即予以東莨菪堿肌注，加用勞拉西泮1.0 mg/d改善焦慮，后患者肢體扭轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)，但軀體依舊傾斜。因考慮患者錐體外系不良反應(yīng)可能與服用奧氮平有關(guān)，故停用奧氮平，并加大喹硫平劑量至500 mg/d,此時患者的精神癥狀相對平穩(wěn)、粒細(xì)胞處于正常范圍。由于患者軀干傾斜持續(xù)存在，考慮患者出現(xiàn)遲發(fā)性肌張力障礙，而加用左旋多巴62.5 mg/d,但療效不明顯，并在加用左旋多巴后的第4天出現(xiàn)頸部不自主扭動，結(jié)合患者頭顱MRI檢查僅提示雙側(cè)上頜竇炎，考慮患者系對抗精神病藥副反應(yīng)極為敏感的體質(zhì)。故4月23日申請華山醫(yī)院神經(jīng)科會診，診斷遲發(fā)性運動障礙，建議停用左旋多巴，換用巴氯芬對癥治療，并在嚴(yán)密監(jiān)測粒細(xì)胞的情況下酌情使用奧氮平和氯氮平。當(dāng)日下午患者開始服用巴氯芬5 mg/d，但4月24日患者突然大聲哭泣，并有沖動行為，4月25日開始加用奧氮平5 mg/d治療；4月26日復(fù)查血常規(guī)時發(fā)現(xiàn)又出現(xiàn)粒細(xì)胞下降（白細(xì)胞3.0×109/L，中性粒細(xì)胞1.47×109/L)，故加用鯊肝醇、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞；4月28日患者頸部不自主運動再次加劇，顯得坐立不安，考慮患者肌張力障礙的加重可能與服用奧氮平有關(guān)，故停用奧氮平，單用喹硫平500 mg/d治療，加用普萘洛爾20 mg/d治療，此時巴氯芬劑量為10 mg/d。此后患者軀體傾斜逐漸改善，坐立不安的情況消失，粒細(xì)胞恢復(fù)正常，但頸部不自主扭動依舊存在。5月6日開始予以氯氮平25 mg/d起始治療，逐漸調(diào)整劑量至200 mg/d，加用維生素E抗氧化，并減少喹硫平劑量直至停用。在此期間每周測查兩次白細(xì)胞，均在正常范圍，患者頸部不自主扭動明顯減輕。6月9日停用升白細(xì)胞藥物，并于當(dāng)日下午出院?；颊叱鲈簳r服用氯氮平200 mg/ d，巴氯芬10 mg/d，維生素E 300 mg/d，精神癥狀平穩(wěn)，僅存在頸部輕度不自主運動?；颊叱鲈汉笤陂T診調(diào)整氯氮平劑量，并在神經(jīng)內(nèi)科隨訪肌張力障礙，7月15日患者遵神經(jīng)科醫(yī)生建議停用巴氯芬，此時頸部不自主運動已完全消失，精神癥狀平穩(wěn)，白細(xì)胞處于正常范圍。

2 討論

錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal side effect，EPS)是抗精神病藥物治療過程中常見的一種不良反應(yīng)。典型的EPS包括四類：急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森綜合征、遲發(fā)性運動障礙。導(dǎo)致EPS的確切原因至今尚未完全明了，傳統(tǒng)理論認(rèn)為抗精神病藥阻斷了黑質(zhì)-紋狀體多巴胺的傳遞，導(dǎo)致膽堿能活動增加；也有些研究認(rèn)為EPS的發(fā)生可能與抗精神病藥鈣依賴活性因子所致的血漿鈣離子濃度下降有關(guān)；另外還可能與γ-氨基丁酸合成減少和降低有關(guān)以及與β-腎上腺能功能失調(diào)有關(guān)。目前越來越多的研究開始關(guān)注抗精神病藥所致的EPS的發(fā)生與抗精神病藥作用于多巴胺受體的不同亞型以及藥物阻斷D2受體后的解離速度的相關(guān)性［1，2］。嚴(yán)重的EPS對疾病的預(yù)后會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果，尤其是靜坐不能與不良預(yù)后有著密切的關(guān)系，可能會增加暴力甚至自殺的危險，而早期出現(xiàn)的EPS也可能預(yù)示該患者今后易發(fā)展為遲發(fā)性運動障礙［3］。在這個病例中，患者系一例對抗精神病藥不良反應(yīng)極為敏感的病例，治療中出現(xiàn)的EPS包括了錐體外系副反應(yīng)的全部類型，且癥狀均出現(xiàn)在藥物治療早期。結(jié)合患者以往及本次住院的情況，我們發(fā)現(xiàn)新型抗精神病藥物之間引起EPS的情況有所不同。和其他新型抗精神病藥物相比，奧氮平、喹硫平、氯氮平較少地引起EPS，這不僅和奧氮平、喹硫平以及氯氮平與D2受體結(jié)合率低有關(guān)，還和它們與D2受體結(jié)合以后快速解離有關(guān)［4］。結(jié)合精神科治療經(jīng)驗，我們使用了苯海索、東莨菪堿、普萘洛爾、苯二氮卓艸類藥物來改善患者的類帕金森綜合征、急性肌張力障礙和靜坐不能取得了較好的效果，而遲發(fā)性運動障礙卻無法借助以上的輔助藥物改善。而且有的藥物例如喹硫平雖然服用時錐體外系不良反應(yīng)輕，但是治療劑量無法控制患者的精神癥狀，所以該患者在試用了多種抗精神病藥之后，最終使用了氯氮平，同時結(jié)合巴氯芬加強肌松作用，取得了良好的效果。

另外，在該病例以往治療和本次住院過程中均出現(xiàn)了粒細(xì)胞下降的情況?？咕癫∷幩碌牧＜?xì)胞減少的發(fā)生率約為0.1%～0.7%，以非典型抗精神病藥氯氮平所致的比例為高，屬于和免疫有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)［5，6］。對于原先使用氯氮平出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的患者，在使用其他非典型抗精神病藥時，發(fā)生粒細(xì)胞減少的可能性會增加。本病例以往治療中服用氯氮平曾出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，本次住院服用奧氮平后亦出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，而改用氯氮平治療后粒細(xì)胞始終處于正常范圍，甚至在停用升白細(xì)胞藥物以后粒細(xì)胞依舊維持在正常水平，這可能與發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時個體的免疫狀態(tài)有關(guān)，也可能與變態(tài)反應(yīng)發(fā)生過后個體逐漸脫敏有關(guān)。因此，對于以往服用氯氮平出現(xiàn)粒細(xì)胞減少而非粒細(xì)胞缺乏的患者，再次服用氯氮平是相對禁忌而非絕對禁忌，可以在嚴(yán)密監(jiān)測粒細(xì)胞的情況下酌情使用。

最后，在本病例治療中，采用了會診聯(lián)合治療的方法，對于EPS精神科治療方法起不到良好療效時采用神經(jīng)科的治療方法在本病例上體現(xiàn)了較好的療效。神經(jīng)科專家曾建議，若患者肌張力障礙長時間不好轉(zhuǎn)，可行肌電圖督導(dǎo)下的局部肌肉注射肉毒素，后因患者肌張力障礙改善故未施行。EPS是一種嚴(yán)重的精神科藥物治療的不良反應(yīng)，我們應(yīng)予以充分的認(rèn)識，做到早診斷、早治療。

1. Harten PN，Matroos GE，Hoek HW，Kahn RS.The prevalence of tardive dystonia，tardive dyskinesia，parkinsonism and akathisia：the Curacao Extrapyramidal Syndromes StudyⅠ.Schizophr Res，1996，19(2-3)：195-203.

2. Barnes TRE.Clinical assessment of the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs.J Psychopharmacolo，1992，6：214-221.

3. 江開達(dá).精神藥理學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：360.

4. Ellenbrock BA，Lubber L J，Colls AR.Activity of‘seroqul’(quetiapine)in animal models for atypital properties of antipsychotics：a comparison with clozapine.Neuropsychopharmacol，1996，15：406-416.

5. Janicak PG，Pavis JM，Preskorn SH，et al.Principles&pracrice of psychopharmaco therapy.3rd ed.Philadelphia，PA，Lippincott Williams&Willkins，2001：74-90.

6. Arana G，Rosenbaum J.Handbook of psychiatric drug therapy. Philadelphia：Lippincott Williams&Willkins，2000：5-54.

High vulnerability to adverse reactions to antiPsychotics：a case rePort

Ying QIAO，Xinyi CAO，Jianhua SHENG*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China*Correspondence：sjh-lyl@263.net

This patient had antipsychotic-induced extrapyramidal symptoms and leucopenia.We use both psychiatric and neurological approaches to managing these side effects.We adopted the neurological approach to treating the extrapyramidal side-effects when the psychiatric approach proved ineffective.In addition，we found that prior leukopenia is a relative—but not absolute—contraindication for using clozapine：patients with a prior history of leukopenia(but not agranulocytosis)can be carefully re-challenged with clozapine while their blood counts are being closely monitored.

Antipsychotics;Adverse reactions;Clozapine;Extrapyramidal syndrome;Schizophrenia

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.05.011

上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：盛建華，電子信箱sjh-lyl@263.net