西布曲明的不良反應研究進展

衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）李錚

北京復興醫(yī)院（100038）佟旭光

西布曲明是近年來全球矚目的一個減肥藥品，通過抑制食欲中樞而達到減肥的目的。西布曲明于1997年由雅培公司首先在墨西哥上市，2000年被獲準在我國上市。西布曲明自上市以來，其安全性問題就受到關注。

1 西布曲明的應用進展

1.1 早在1999年10月，比利時認為西布曲明在大量人群中使用會導致血壓升高和心率加快，且這種作用的長期后果缺少充分的證明文件。2002年3月，意大利決定暫停含西布曲明的治療產(chǎn)品在意大利的上市許可，做出這個決定主要是基于安全性的考慮，因為有大量關于西布曲明嚴重不良反應的報告，包括2例死亡。2002年10月，歐盟委員會綜合評估認為西布曲明對治療肥胖癥是有效的，但同時要求廠商盡快開展“西布曲明心血管終點試驗（SCOUT研究）[1]。

SCOUT研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，始于2002年，長達6年。研究中不僅觀察患者的體重減輕多少，還同時觀察心血管事件的發(fā)生情況，如心臟病發(fā)作、中風和心臟驟停。6年內(nèi)共有大約9800名患者被隨訪。該項研究的數(shù)據(jù)安全監(jiān)控委員會于2009年10月向管理部門報告，初步的數(shù)據(jù)顯示西布曲明的心血管風險高于安慰劑組。根據(jù)SCOUT研究的初步結果，各國政府紛紛采取相應的措施。英國管理當局要求企業(yè)停止西布曲明的銷售。澳大利亞藥品監(jiān)管部門在其網(wǎng)站信息中稱，建議患者在使用西布曲明適當療程后沒有減肥效果則停止用藥。歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）于2010年1月21日暫停所有含西布曲明成分的減肥藥在歐盟地區(qū)的銷售和使用。2010年2月，美國FDA決定修改西布曲明的說明書，添加一個新的禁忌證——心血管疾病，即西布曲明不能用于有心血管疾病史患者，包括冠狀動脈疾病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、心律不齊、充血性心力衰竭、周圍動脈疾病及頑固性高血壓。

1.2 我國藥品不良反應監(jiān)測中心對于減肥藥的安全性問題一直高度關注。2009年初，國家藥品不良反應監(jiān)測中心曾對西布曲明開展系統(tǒng)性評價，并就當時搜集的數(shù)據(jù)、文獻資料和相關情況召開了專家咨詢會，專家建議應在醫(yī)生的指導下按照適應證合理使用西布曲明，并關注其長期使用的安全性。2010年2月26日，我國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于西布曲明的最新國際安全性信息》提醒醫(yī)療機構和公眾，所有含西布曲明成分的減肥藥都是處方藥，必須嚴格按照適應癥、用法與用量使用，嚴密監(jiān)測用藥后的反應，以保障用藥安全[2]。2010年10月30日，藥監(jiān)局組織相關專家對西布曲明在我國使用的安全性再次進行了評估，并借鑒國外有關研究數(shù)據(jù)和采取的措施，認為使用西布曲明可能增加嚴重心血管風險，減肥治療的風險大于效益。國家食品藥品監(jiān)督管理局決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責召回銷毀。

2 西布曲明的商品名及其適應癥

西布曲明原適應癥為減肥輔助治療藥物，用于體重指數(shù)（BMI）大于30kg/m2的肥胖患者，或BMI大于27kg/m2，且伴有其他危險因素（如高血壓、2型糖尿病、血脂異常等）的超重患者。國內(nèi)應用的原西布曲明產(chǎn)品為鹽酸西布曲明口服制劑，商品名有曲美、澳曲輕、可秀、賽斯美、曲婷、浦秀、亭立、奧麗那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韻、苗樂、諾美亭等。雅培公司于2001年在中國獲得進口注冊證書，但目前未在國內(nèi)銷售。

3 西布曲明不良反應事件

截至2009年1月，以“sibutramine”為檢索詞檢索WHO藥品不良反應數(shù)據(jù)庫(Vigibase)，共檢索到西布曲明不良反應報告8174例，合計17436例次。從2004年1月1日至2010年1月15日，我國藥物不良反應監(jiān)測中心共收到西布曲明不良反應報告298例。主要累及系統(tǒng)為心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，多為說明書已載明的不良反應，目前無死亡病例報告。

3.1 心血管系統(tǒng) 西布曲明具有升高血壓和加快心率的作用，可引起心率增快、心悸、血壓升高。該藥上市后，不斷有醫(yī)生報告該藥科引起心血管不良反應如心律失常、高血壓，嚴重者導致心臟停搏和心肌梗死。土耳其一位36歲男性服用西布曲明大約6個月后發(fā)生心肌病，導致心力衰竭。澳大利亞一位40歲女性服西布曲明25天后出現(xiàn)心悸并暈厥，心電圖檢查后發(fā)現(xiàn)心律失常。香港一位37歲女性服用非處方減肥中藥，3天后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛癥狀，幾天后發(fā)生心肌梗死。經(jīng)鑒定，該中藥中含有西布曲明。研究報道[3]，一名17歲女性疑似口服西布曲明后發(fā)生嚴重心力衰竭。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng) 西布曲明常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應有失眠、頭痛、頭昏、頭暈和5－羥色胺綜合征等，發(fā)生率為10%～20%。嚴重時可引起思維異常、情感紊亂、躁狂等，甚至導致自殺行為。研究報道，60例單純性肥胖患者服用西布曲明后，有l(wèi)例出現(xiàn)頭痛。研究報道，208例服用西布曲明的肥胖癥患者中16例(8%)有失眠的表現(xiàn)。研究報道，有2名年輕女性患者服用西布曲明后出現(xiàn)精神障礙，1例以精神病性癥狀為主，服用小劑量抗精神病藥后癥狀消失，而1例以抑郁為主，停用后自愈。2005年有一位22歲女性過量服用西布曲明50mg/d（一般10mg/d）兩天后出現(xiàn)煩躁嗜睡，精神恍惚，情緒暴躁，心悸，胸悶及間斷有低熱伴大汗。服用奧氮平2.5mg QN，7天后癥狀明顯好轉。近幾年，西布曲明相關的精神疾病報道逐漸增多。國外有一位醫(yī)生報道了10位女性在服用西布曲明1～6個月出現(xiàn)躁狂、嚴重抑郁癥和混合型精神病。

3.3 消化系統(tǒng) 西布曲明消化系統(tǒng)不良反應包括惡心、便秘和口干。研究觀察60例單純性肥胖患者服用西布曲明的不良反應，西布曲明組有4例出現(xiàn)口干，西布曲明組與安慰劑組各有2例出現(xiàn)厭食、腹脹及上腹部不適，有1例出現(xiàn)便秘。研究報道，208例肥胖癥患者服用西布曲明后，出現(xiàn)口干者172例（83%），便秘168例（81%），厭食26例（13%），腹脹13例（6%），腹瀉6例（3%，其中有的患者同時出現(xiàn)2種癥狀）。口干又可影響口腔清潔度，使口腔黏膜的抵抗力下降，甚至誘發(fā)口腔潰瘍。曾有3位青年女性為減肥口服西布曲明，服藥1周后口腔內(nèi)發(fā)生多處潰瘍。停藥后5～8天潰瘍愈合，再次服藥，潰瘍再次出現(xiàn)，最終放棄治療。

3.4 其他 研究報道，1名女性患者使用西布曲明致腎病綜合征。我國曾報道一名56歲女性患者因減肥而服用西布曲明，隨后出現(xiàn)眼瞼、顏面及雙下肢水腫、血尿、蛋白尿、雙側胸腔少量積液，診斷為腎病綜合征。研究報道，1例18歲女性服用西布曲明兩個月后出現(xiàn)消化道癥狀和黃疸，診斷為藥物性肝炎。研究報道，139例單純性肥胖癥患者服用西布曲明膠囊治療后2例男性患者出現(xiàn)性功能減退（勃起功能障礙），且因癥狀較重而退出試驗，停藥1周后癥狀消失。1例因脫發(fā)而停用西布曲明，1個月后癥狀好轉。

4 建議

肥胖是多種因素共同作用的結果，能量攝入超過能量消耗是導致肥胖的根本原因。西布曲明可以減輕體重，但建議無論是治療肥胖還是希望通過減少體重達到塑形的人群，應長期堅持科學的生活方式，適當控制進食、堅持體力勞動、運動鍛煉等來保持體重，減少反彈。醫(yī)生處方西布曲明時應注意說明書中標明的禁忌癥，尤其是存在冠心病病史、充血性心衰、高血壓控制不理想（血壓>145/90mmHg）、心律不齊、腦血管疾病、周圍動脈阻塞性疾病的患者應避免使用。處方時應告知患者嚴格按照藥品說明書用藥，并在使用適當療程后沒有減肥效果則停止使用。建議目前正在使用西布曲明的患者，應及時咨詢醫(yī)生，與醫(yī)生商討可替代的藥物，切忌擅自使用減肥類藥物。