張治然，石 焱，曹慶柱，王子劍

(1中國人民解放軍第210醫(yī)院，遼寧大連116021;2大連醫(yī)科大學)

地高辛為強心苷類藥物中的一種，臨床主要用于治療充血性心力衰竭、心房顫動、心房撲動、室上性心動過速等。2004年12月～2008年2月，我們對264例心力衰竭患者行地高辛血藥濃度監(jiān)測，旨在指導臨床合理使用地高辛，減少毒性反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為264例同期行地高辛治療的充血性心力衰竭患者，男237例，女27例;年齡64～96(76.48±8.69)歲。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病101例，風濕性心臟病56例，高血壓性心臟病45例，肺源性心臟病41例，擴張型心肌病15例，其他6例;按NYHA分級心功能Ⅱ～Ⅳ級。264例患者均予地高辛及其他抗心衰藥物治療，其中地高辛口服維持量0.125～0.25mg/d，服藥時間超過5個半衰期(地高辛達穩(wěn)態(tài)血藥濃度)。

1.2 地高辛血藥濃度監(jiān)測 均于末次給藥后8 h取靜脈血2 ml，離心取血清300 μl，加蛋白沉淀劑300 μl后混勻、離心，取上層清液。采用快速血藥濃度監(jiān)測儀(FDxFx)以熒光偏振免疫法(FPIA)測定地高辛血藥濃度，標準曲線范圍為0～5.0 ng/ml，在95%置信區(qū)間內(nèi)最低檢測濃度為0.2 ng/ml，日內(nèi)及日間相對標準偏差(RSD)均＜8%，符合生物樣品分析方法。以0.8～2.0 ng/ml為有效血藥濃度［1］。

1.3 心力衰竭緩解及地高辛中毒判定 ①心力衰竭緩解:心功能改善至I級或以上。②地高辛中毒:服藥過程中出現(xiàn)其他原因不能解釋的惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及視覺障礙、心律失常等，停藥或減量后癥狀消失或減輕。

2 結果

264例患者中地高辛血藥濃度＜0.8 ng/ml者88例，均無中毒表現(xiàn)，17例心功能有所改善;0.8～2.0 ng/ml者138例，其中7例有中毒表現(xiàn)，心功能均改善;＞2.0 ng/ml者38例，其中29例有中毒表現(xiàn)，12例心功能改善。地高辛中毒癥狀表現(xiàn)為心律失常23例、胃腸道反應(惡心、嘔吐)10例、視力模糊(黃綠視)3例，在地高辛減量或停藥后均有所減輕或消失。

3 討論

目前，洋地黃類藥物在心功能不全治療中具有無可替代的作用，其中以地高辛的應用最為廣泛。地高辛的藥物動力學個體差異很大，且影響因素很多，包括患者年齡、性別、疾病狀態(tài)、聯(lián)合用藥、體質(zhì)量、遺傳因素、吸煙、飲酒及藥物生產(chǎn)廠家、批次等。肝功能異常對地高辛血藥濃度無明顯影響，因僅5%～ 10% 的藥物進入肝腸循環(huán)［2，3］;心、腎功能異常對地高辛血藥濃度影響顯著，主要原因為心功能Ⅲ～Ⅳ級時心臟泵血不足，自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎素/血管緊張素系統(tǒng)被激活，血中去甲腎上腺素水平升高，使腎血流量和外周血流量減少，地高辛表觀分布容積變小，血中濃度不斷蓄積升高;地高辛主要以原形由腎臟排泄，腎功能不全時地高辛腎清除率下降，半衰期可延長至46～72 h，血藥濃度升高。此外，內(nèi)源性地高辛樣免疫活性物質(zhì)(DLIS)可能造成地高辛血藥濃度測定結果偏高。DLIS是由人體下丘腦分泌的一種具有洋地黃樣生物活性的內(nèi)源性物質(zhì)，正常情況下其血清濃度低于常用的地高辛免疫測定方法的檢測限。但血容量擴張、心功能不全患者血清DLIS濃度顯著升高，此時測定地高辛血藥濃度可出現(xiàn)假性增高，此亦可能是地高辛用量個體差異大、治療量與中毒量發(fā)生重疊的原因之一。

本研究顯示，38例患者地高辛血藥濃度＞2.0 ng/ml，其中29例有中毒表現(xiàn)。原因可能為聯(lián)合用藥(24 例)［4～6］、肝腎功能不全(8 例)、服藥量過大 2例、其他4例(如臨時加用其他洋地黃制劑、患者擅自停藥或加大劑量)。此外，本組血藥濃度在0.8～2.0 ng/ml者中亦有7例出現(xiàn)中毒表現(xiàn)。提示地高辛治療濃度與中毒濃度存在一定的重疊性［7］，臨床用藥時應綜合考慮患者病情，及時進行血藥濃度監(jiān)測。筆者體會，老年心力衰竭患者使用地高辛治療過程中藥物谷濃度不宜過低、峰濃度不宜過高，劑量宜自0.125mg/d開始，通過臨床觀察及血藥濃度監(jiān)測再逐漸加大劑量。

綜上所述，心力衰竭患者應用地高辛治療時，應綜合考慮其生理病理狀況及藥物相互作用等多方面因素，以提高療效并減少中毒反應發(fā)生。

［1］徐立根.地高辛免疫分析質(zhì)量控制與血藥濃度監(jiān)測［J］.放射免疫學雜志，2004，17(1):35.

［2］徐淑云.臨床藥理學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版，1992:123-124.

［3］吳萊文.治療藥物監(jiān)測［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1989:280.

［4］湯光，李大魁.現(xiàn)代臨床藥物學［M］.北京:化學工業(yè)出版社，2003:387.

［5］陳世銘.藥物不良相互作用的臨床意義與處理［M］.北京:中國科技出版社，1993:272.

［6］印綺平，王宏圖，張靜華.地高辛的藥物相互作用及其機理［J］.現(xiàn)代應用藥學，1997，14(1):1.

［7］王曼麗.不同類型患者地高辛治療窗的確定［J］.中國新藥雜志，2000，9(1):56.