武 霞，王 宇綜述，汪延明審校

放射治療是腫瘤治療的三大重要手段之一。WHO于1998年公布有45%的惡性腫瘤可以治愈，其中手術(shù)治療占22%，放射治療占18%，化學(xué)治療占5%[1，2]，可見(jiàn)放射治療占有極其重要的地位。胸部放射治療是食管癌、肺癌、乳腺癌、縱隔腫瘤等惡性腫瘤的主要治療措施，而鄰近縱隔的心臟在放療時(shí)不可避免地受到照射影響。以往認(rèn)為心臟對(duì)放射線(xiàn)具有較高的抵抗力和耐受性，但近年來(lái)的臨床實(shí)踐和研究證明心臟的抗輻射能力并非如此，胸部放療可引起不同程度的心臟損傷[3，4]。放療所致的心臟損傷，特別是遲發(fā)性心臟損傷問(wèn)題更加突出，發(fā)生率高達(dá)20%～68%[4]。隨著放射生物學(xué)研究的深入和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,更多的腫瘤患者可獲得長(zhǎng)期生存,因此心臟的放射性損傷越來(lái)越受到人們的重視。早期發(fā)現(xiàn)放射性心臟損傷，提高患者的生存質(zhì)量，降低放療后并發(fā)癥的發(fā)生率，一直是放療界探索的問(wèn)題之一。因此，明確放射性心臟損傷的發(fā)生條件、發(fā)生機(jī)制、病理變化、臨床表現(xiàn)、引起放射性心臟損傷的劑量、放射性心臟損傷的檢測(cè)方法及防護(hù)措施具有非常重要意義。

1 放射性心臟損傷的發(fā)生條件

放射線(xiàn)能夠誘發(fā)心臟損傷已被大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟屬于“串并聯(lián)”器官[5]，也就是說(shuō)心臟損傷既與接受的照射劑量有關(guān)，也與一定的受照體積有關(guān)。放射性心臟損傷的主要原因是射線(xiàn)的直接作用，并與放療方法、照射劑量在胸腔的分布特點(diǎn)和心臟吸收的劑量大小有關(guān)[6]。放射性心臟損傷的發(fā)生，受下列因素影響：①照射劑量；②采用的放療方式；③放療的間隔時(shí)間及每次放療劑量；④放射損傷后組織的破壞產(chǎn)物及早期炎癥引起的免疫反應(yīng)；⑤心臟的個(gè)體差異；⑥可能并發(fā)病毒感染；⑦患者年齡；⑧合用化療藥物；⑨晚期腫瘤患者惡病質(zhì)、貧血、通氣-換氣障礙。心臟組織對(duì)放射線(xiàn)的耐受能力差別很大，其中以心肌細(xì)胞最強(qiáng)，而微循環(huán)系統(tǒng)則較弱。因此，放射線(xiàn)首先損傷心臟的微循環(huán)系統(tǒng)，其次是結(jié)締組織和心肌細(xì)胞。

2 放射性心臟損傷的發(fā)生機(jī)制

放射性心臟損傷的發(fā)生機(jī)制目前的主要觀點(diǎn)包括：①放射線(xiàn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其增生、肥大、脫落，內(nèi)腔閉塞，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，發(fā)生心肌缺血，最后導(dǎo)致纖維化；②放射線(xiàn)照射引起的組織破壞和早期炎癥所致的免疫反應(yīng)及淋巴管上皮損傷引起的淋巴循環(huán)障礙；③放射線(xiàn)損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，與高脂血癥、化療藥物等協(xié)同作用誘發(fā)或加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。但放射線(xiàn)對(duì)心臟不同部位的損傷機(jī)制可能也有差別。還有學(xué)者認(rèn)為放射性冠心病的病理機(jī)制包括急性反應(yīng)階段和晚期反應(yīng)階段。前者主要是冠狀動(dòng)脈受照后出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞急性腫脹，引發(fā)急性炎癥，激活凝固機(jī)制導(dǎo)致纖維素沉著。在此環(huán)節(jié)很多炎性因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）和白介素1β（IL-1β）發(fā)揮了重要作用[7]。也有人認(rèn)為金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）及金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）也起一定作用[8]。晚期階段主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞增殖和動(dòng)脈粥樣硬化形成。即在上述細(xì)胞因子介導(dǎo)下多細(xì)胞系統(tǒng)相互作用引起成纖維細(xì)胞-纖維細(xì)胞系統(tǒng)的早熟，前體成纖維細(xì)胞分裂至纖維細(xì)胞速度加快,也與非放療引起動(dòng)脈粥樣硬化所致冠心病機(jī)制相似。放射線(xiàn)對(duì)心臟也并非百害無(wú)一利，放射線(xiàn)通過(guò)抑制血小板源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減弱了對(duì)平滑肌細(xì)胞（SMC）遷移增生的刺激作用，繼而減少了平滑肌細(xì)胞遷移增生，最終使放射性支架置入術(shù)后的再狹窄減輕，表明血管內(nèi)放射治療也是預(yù)防再狹窄的有效手段之一[9]。

3 放射性心臟損傷分類(lèi)與臨床表現(xiàn)

3.1 放射性心包炎 放射性心包炎是最常見(jiàn)的放射性心臟損傷[10，11]。大量證據(jù)表明，心臟受到放射線(xiàn)照射時(shí)，心包膜比心肌、冠狀動(dòng)脈、心內(nèi)膜及瓣膜更容易出現(xiàn)損傷。放射性心包炎與照射劑量有關(guān)[12]，當(dāng)心臟體積的60%受到照射、劑量為45 Gy時(shí)，放射性心包炎的發(fā)生率為1%～5%，劑量超過(guò)55 Gy時(shí)其發(fā)生率可達(dá)25%～50%。放射性心包炎的臨床演變可分為4個(gè)階段：①急性放射性心包炎：發(fā)生在放療過(guò)程中或治療結(jié)束后經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年的潛伏期，多數(shù)發(fā)生在放療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)，臨床表現(xiàn)輕重不一，可有發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、心包摩擦音及心包積液，嚴(yán)重者出現(xiàn)心包填塞；②慢性放射性（滲出性）心包炎：多在放療后1年之內(nèi)出現(xiàn)，但也有2～3年后出現(xiàn)癥狀者，表現(xiàn)為無(wú)并發(fā)癥的慢性心包滲出，當(dāng)有大量滲出時(shí)可出現(xiàn)心包填塞；③縮窄性心包炎：由急性或慢性心包炎發(fā)展而來(lái)，心臟超聲波檢查可見(jiàn)心包肥厚，心包切除術(shù)時(shí)可見(jiàn)廣泛的纖維素性心包炎；④纖維素性心包炎：經(jīng)常和心肌同時(shí)受累，心包和心肌廣泛纖維化。放射性心包炎易形成心包積液，其原因包括：①血沉增快；②淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500/ml；③較大的縱隔腫瘤；④同時(shí)進(jìn)行化療。

3.2 放射性心肌炎 其發(fā)生率稍低于放射性心包炎，通常癥狀較輕，左、右心室可同時(shí)受累。心臟大小正常，休息時(shí)射血分?jǐn)?shù)輕度降低，對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)性降低。放射性心肌炎均有心肌纖維化。

3.3 放射性心內(nèi)膜炎 常發(fā)生在心肌和心包病變的基礎(chǔ)上，較少見(jiàn)。主動(dòng)脈受累最常見(jiàn)，其次為二尖瓣。臨床上常見(jiàn)的是主動(dòng)脈狹窄并關(guān)閉不全，其次為關(guān)閉不全，單純狹窄少見(jiàn)。

3.4 放射性冠狀動(dòng)脈病變 放射性冠心病多見(jiàn)于胸部腫瘤放射治療后長(zhǎng)期生存的患者[13，14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)，放療會(huì)引起冠狀動(dòng)脈疾病甚至?xí)T發(fā)急性心肌梗死。Gyenes等報(bào)道960例乳腺癌患者隨訪(fǎng)20年，缺血性心臟病的發(fā)病率明顯升高，且與放療劑量有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究也表明，放射可以引起動(dòng)脈血管纖維變性和粥樣硬化形成，且與自然衰老動(dòng)物的動(dòng)脈硬化相似，高脂血癥則促進(jìn)這種過(guò)程的發(fā)展，臨床上潛伏期較長(zhǎng)，多累及左冠狀動(dòng)脈。

3.5 心肌收縮力的變化 放射性心肌炎、全心炎及冠心病時(shí)，由于心肌已有明顯損傷，心肌收縮力必然明顯降低，嚴(yán)重者發(fā)生心功能衰竭。即使心臟無(wú)明顯病變，放射治療也可引起心肌收縮力的改變。有人報(bào)道乳腺癌放射治療后，心臟射血前期（PEP）延長(zhǎng)，左室射血時(shí)間（LVET）縮短，PEP/LVET比值增加，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)超聲心動(dòng)圖左室短軸縮短分?jǐn)?shù)在放療后減小，二尖瓣E點(diǎn)至室間隔距離增加。但這種單純性心肌收縮力降低，在放療結(jié)束后6個(gè)月大多能恢復(fù)正常，表明放療所致左室功能減退是暫時(shí)的。

4 放射性心臟損傷的病理變化

放射性心臟損傷的病理變化資料大多來(lái)源于動(dòng)物模型。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明放療對(duì)心血管組織損傷的主要病理變化為微循環(huán)的改變。首先是內(nèi)皮細(xì)胞胞膜異常和胞漿腫脹,然后血小板和纖維素沉積、血栓形成、毛細(xì)血管破裂,最后發(fā)生纖維化、微循環(huán)供血不足乃至缺血[15]。基本病理變化為：①放射性心包炎：其組織學(xué)變化為心包膜表面不同程度的纖維性滲出和心包膜纖維化，伴有輕度的炎細(xì)胞浸潤(rùn)及血管增生，繼之出現(xiàn)心包積液和心包肥厚，偶爾可見(jiàn)灶狀鈣化；②放射性心肌炎：顯微鏡下心肌細(xì)胞呈透明樣變，裂隙樣纖維化，膠原纖維增加，肌纖維分隔，可出現(xiàn)畸形核和多核細(xì)胞，病變呈局灶性分布；③放射性心內(nèi)膜炎：常發(fā)生在心肌和心包病變的基礎(chǔ)上，但較少見(jiàn)，病理主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜多灶性的增厚和纖維化、皺縮，并可引起瓣膜增厚、變形，造成心臟瓣膜狹窄或關(guān)閉不全；④放射性冠狀動(dòng)脈病變：其鏡下基本病理變化為動(dòng)脈壁纖維化，并伴有漿細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)膜增厚及管腔狹窄；⑤放射性全心炎：顯微鏡下心包、心肌發(fā)生彌漫性纖維化，并伴有心內(nèi)膜纖維化或纖維彈性組織增生。

5 引起放射性心臟損傷的劑量

關(guān)于引起放射性心臟損傷的劑量，目前尚無(wú)明確結(jié)論。一般認(rèn)為，心臟受照劑量<30 Gy時(shí)，極少引起心臟損傷；≥40 Gy時(shí)，發(fā)生率逐漸增高[16]。Emami等[17]報(bào)道心臟體積1/3受照時(shí)照射劑量為70 Gy，2/3體積受照射時(shí)55 Gy，全心臟受照射時(shí)50 Gy，心臟損傷發(fā)生率明顯升高。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道心臟受照射體積和劑量是心臟損傷的重要因素[18]，當(dāng)心臟體積的60%受到照射且劑量為45 Gy時(shí)，放射性心包炎的發(fā)生率為1%～5%，劑量超過(guò)55 Gy時(shí)，其發(fā)生率可達(dá)25%～50%。一般認(rèn)為，心臟大面積受照時(shí)，耐受總量為40 Gy/20次·4周；小面積受照時(shí)，耐受總量為60 Gy/30次·6周。大量臨床資料證明，當(dāng)使用對(duì)心臟有毒性的含阿霉素（ADM）聯(lián)合化療后，放射性心臟損傷發(fā)生率明顯增高，提示ADM與放射線(xiàn)對(duì)心臟損傷有協(xié)同作用[17]。另外，放射性心臟損傷的發(fā)生率隨年齡而增高，推測(cè)可能與高齡患者的高脂、高膽固醇血癥及肺循環(huán)壓力高等心血管疾病潛在危險(xiǎn)因素有關(guān)。

6 放射性心臟損傷的通常診斷檢測(cè)方法

6.1 心電圖檢查 心電圖改變以ST-T改變發(fā)生率高。放療前心電圖正常者，放射治療后冠狀動(dòng)脈逐漸出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜增生，呈粥樣硬化改變，使血管壁增厚，管腔狹窄，在心電圖上表現(xiàn)出ST-T改變。如患者放療前已有心肌局部供血不足，在放療中可因動(dòng)脈壁的水腫使原有的狹窄明顯加重，使ST-T改變較前更為顯著，所以放射治療程度不同分別表現(xiàn)出輕、中、重度ST-T改變。

6.2 超聲檢查 超聲心動(dòng)圖可用于評(píng)價(jià)放療所致的心臟結(jié)構(gòu)、功能和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)異常。但在監(jiān)測(cè)放射治療所致的早期心臟功能損害方面并不是敏感指標(biāo)，只有當(dāng)心肌嚴(yán)重受損或心臟整體功能受損時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)左心室收縮功能指標(biāo)的異常改變[18]。

6.3 心肌酶譜檢查 心肌酶學(xué)方法檢測(cè)包括血清乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CK-MB）變化，磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CKMB）可作為放射性心肌損傷的早期觀察指標(biāo)[19]。

6.4 心肌肌鈣蛋白（cTn I）檢測(cè) cTn I是近年來(lái)開(kāi)展起來(lái)的診斷心肌損傷非酶學(xué)血清標(biāo)志物[20]，cTn I僅存在于心肌細(xì)胞中，分子量為30 235 KD，是一種調(diào)節(jié)蛋白[21]。在心肌細(xì)胞膜完整的情況下cTn I不能通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，只有當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，cTn I通過(guò)損傷的細(xì)胞膜進(jìn)入血液中[22]，而且出現(xiàn)早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)微小心肌損傷具有診斷價(jià)值等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)倍受重視，其敏感度及特異性分別達(dá)100%、96.3%[23]。血清中cTn I水平的變化可反映心肌損傷情況，呈線(xiàn)性相關(guān)，現(xiàn)已成為診斷心肌損傷的新的生化標(biāo)志物。

6.5 核素心肌灌注顯像檢查

6.5.1 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層顯像 （PET） 根據(jù)存活心肌存在代謝這一特點(diǎn)，PET通過(guò)代謝顯像 （心肌的葡萄糖代謝和脂肪酸代謝）結(jié)合灌注顯像評(píng)價(jià)心肌的代謝/血流灌注是否相匹配來(lái)識(shí)別存活心肌，是識(shí)別存活心肌的金標(biāo)準(zhǔn)[24]。由于心肌缺血時(shí)利用脂肪酸減少，而利用葡萄糖增加，故目前主要應(yīng)用葡萄糖代謝結(jié)合血流灌注顯像來(lái)評(píng)價(jià)心肌存活。最常用的示蹤劑為18 F脫氧葡萄糖，但PET設(shè)備昂貴，技術(shù)復(fù)雜，藥源不便，臨床常規(guī)使用受限。

6.5.2 SPECT心肌灌注顯像 是診斷心臟疾病簡(jiǎn)便而無(wú)創(chuàng)性重要檢查方法。SPECT及99 mTc標(biāo)記藥物的廣泛應(yīng)用，使核心臟病學(xué)迅速發(fā)展，這種以顯示心臟病理、生理、生化功能與代謝過(guò)程的簡(jiǎn)便而無(wú)創(chuàng)性檢查方法愈來(lái)愈受到臨床重視。心肌灌注顯像不僅能準(zhǔn)確反映心肌局部的血流情況，而且也是反映心肌細(xì)胞存活與活性的重要標(biāo)記。其突出優(yōu)勢(shì)在于心肌灌注通過(guò)一次顯像可以提供心肌血流灌注情況和心室功能參數(shù)，提高了診斷心臟疾病的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性。美國(guó)Duke大學(xué)[25，26]將1998～2001年114例左側(cè)乳腺癌患者，放射治療前后做SPECT心肌灌注檢查觀察其掃描變化，結(jié)果顯示有50%～63%的患者在放射治療后6～24個(gè)月出現(xiàn)心肌灌注充盈缺損。且隨著放射野中左心室受照體積增加，充盈缺損發(fā)生率也增加。心肌灌注顯像作為一種無(wú)創(chuàng)性診斷方法，其價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PET，臨床上有逐漸取代PET的趨勢(shì)[27]，可應(yīng)用SPECT心肌灌注顯像評(píng)價(jià)胸部腫瘤放射治療對(duì)心臟功能的影響。

7 放射性心臟損傷的防護(hù)

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和放射治療的廣泛應(yīng)用，大多數(shù)腫瘤患者的生存期明顯延長(zhǎng)，胸部腫瘤放射治療所致的心臟損傷，特別是遲發(fā)性心臟損傷問(wèn)題更加突出。因此，做好放射性心臟損傷的防護(hù)非常重要。在臨床工作中，應(yīng)注意心臟的放射防護(hù)，主要措施包括：①最根本的措施是盡可能減少胸部放療過(guò)程中患者心臟所受到的輻射劑量，包括腫瘤照射劑量的正確計(jì)算、放射野的合理設(shè)計(jì)、心臟區(qū)域的局部屏敝及照射方法的選擇；②應(yīng)用對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用的藥物：已有實(shí)驗(yàn)研究證明，丹參對(duì)放射性心肌損傷有保護(hù)作用[28，29]，它可減輕毛細(xì)血管壁水腫，擴(kuò)張血管腔，增加心肌血氧供應(yīng)，并可作為鈣拮抗劑阻斷心肌細(xì)胞上膜電位依賴(lài)性鈣通道，還可作為一種新型抗氧化劑以保護(hù)膜的完整性；黃芪具有益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪、養(yǎng)心通脈之作用，黃芪含有黃芪多糖、葡萄糖醛酸、多種氨基酸、葉酸、黃芪苷等有效成分，具有顯著的增強(qiáng)心肌收縮力、改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、增加心肌血流量、降低血壓而起到保護(hù)心肌和改善心功能的作用；可抑制腫瘤壞死因子表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，具有明顯糾正心力衰竭作用[30]；另有大量文獻(xiàn)顯示1，6二磷酸果糖、血活素及中藥參麥注射液等都對(duì)放射性心臟損傷有一定防護(hù)作用[31，32]；③加強(qiáng)對(duì)胸部腫瘤治療患者的臨床心臟監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)放射性早期心臟損傷，并給予及時(shí)治療：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都顯示，放射性心臟損傷患者早期應(yīng)用激素可以減輕心肌損傷；④對(duì)已發(fā)生放射性心臟損傷的患者，應(yīng)及時(shí)適當(dāng)治療，以防發(fā)展為更嚴(yán)重的心包炎，尤其對(duì)于接受高劑量放射治療的老年患者，且伴心肌缺血者，應(yīng)密切觀察，積極進(jìn)行防治。

總之，當(dāng)胸部腫瘤患者接受放射治療時(shí)，必須監(jiān)測(cè)心功能[33-35]，定期行心電圖、心肌肌鈣蛋白（cTn I）、心臟灌注等顯像檢查，同時(shí)應(yīng)用保護(hù)心臟藥物。在放療期間，注意營(yíng)養(yǎng)支持，多食新鮮蔬菜、水果、高蛋白飲食，在延長(zhǎng)患者生存期的基礎(chǔ)上最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。

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